デルタ型グルタミン酸受容体の異常による内耳synaptopathyの病態解明

阐明δ型谷氨酸受体异常引起的内耳突触病的病理学

基本信息

批准号：
20K09727
负责人：
藤川太郎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は中枢神経系のみならず内耳においても重要な役割を担っていると考えられるデルタ型受容体（GluD）とそのリガンドであるcerebellin 1（Cbln1）の、内耳における局在と機能を明らかにしようとするものである。これまでの研究で、Cbln1が内側オリーブ蝸牛束―外有毛細胞間（MOC-OHC）シナプスのシナプス間隙に局在すること、GluD1ノックアウトマウスが高音域から進行する感音難聴を呈すること、それに一致してMOC-OHCシナプスが失われることを明らかにし、内耳の遠心系の変性を主体とする新たなシナプス病の概念を提唱した（2021年の耳科学会にて報告）。その後、GluDの局在を明らかにする目的でGluD1タグノックインマウスを新たに作成して光学レベルでの解析を行い、MOC-OHCシナプスのプレ側にあたるMOCシナプス終末にGluD1の発現を認めた（2022年のNeuro2022にて報告）。しかしこの局在は中枢神経系で一般にみられるポスト側への発現と相反する結果であったこと、さらに電子顕微鏡レベルで一致したパターンが確認できなかったことから結論を下すことができなかった。そこで先ずはCbln1ノックアウトマウスの表現型と形態学的な変化の関係を確認する方針に変更した。これまでの研究から、Cbln1ノックアウトは同様に外有毛細胞機能障害による高音域の難聴を示し、MOC-OHCシナプスが生後2か月齢から急速に変性することが確認された。現在は発生学的な変化がみられるかどうか、過剰音響刺激に対する脆弱性があるかどうか、外因性Cblnによってそれがレスキューできるかどうかについて、研究が進行中である。

这项研究试图阐明三角洲受体（GLUD）的定位和功能，这被认为不仅在中央神经系统中而且在内耳及其配体小脑1（CBLN1）起着重要作用，这被认为起着重要作用。先前的研究表明，CBLN1位于内侧橄榄耳蜗束外部毛细胞（MOC-OHC）突触的突触中，Glud1敲除小鼠表现出感觉内感性听力损失从高范围内进展，并且MOC-OHC突触与此概念相一致，并与该概念造成了拟合的New概念。内耳（在2021年在耳鼻喉学会报道）。随后，创建了新的GLUD1 TAG敲击小鼠，以阐明GLUD的定位并在光学水平上分析它们，并在MOC Synapse末端观察到Glud1的表达，这是MOC-OHC突触的侧面（2022年在Neuro2022中报道）。但是，这种定位是后侧表达的矛盾结果，后者通常在中枢神经系统中看到，并且在电子显微镜水平上无法确认匹配模式可以证实。因此，我们首先改变了政策，以确认CBLN1敲除小鼠的表型与形态变化之间的关系。先前的研究已经证实，CBLN1敲除还表明由于外部毛细胞功能障碍而引起的高音听力损失，并且MOC-OHC突触从2个月大时迅速退化。目前，正在研究是否存在胚胎学变化，是否存在过度声刺激以及是否可以挽救外源性CBLN。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Insufficient trans-synaptic complex of delta-type glutamate receptor/cerebellin 1 causes medial olivocochlear synaptopathy and age-related hearing loss

δ型谷氨酸受体/小脑蛋白 1 跨突触复合体不足导致内侧橄榄耳蜗突触病和年龄相关性听力损失

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
吉村成央;大類孝;武田和也;海部知則;中村晃;跡部百合;佐々木高信;菅原崇史;田畑俊治;羽藤直人;Taro Fujikawa
通讯作者：
Taro Fujikawa

デルタ型受容体欠損による外有毛細胞cochlear synaptopathy ―新たな加齢性難聴モデル

δ受体缺陷引起的外毛细胞耳蜗突触病——一种新的年龄相关性听力损失模型

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kouhei Yumii;Tsutomu Ueda;Nobuyuki Chikuie,Takayuki Taruya; Takashi Kono,Takao Hamamoto,Takashi Ishino;Sachio Takeno;藤川太郎
通讯作者：
藤川太郎

3-Tesla magnetic resonance imaging reveals vasculitis-caused otitis media in a patient with giant cell arteritis