SMRT KOマウスを用いた骨格筋分化・再生機構の解明と退行性筋疾患治療への応用

使用 SMRT KO 小鼠阐明骨骼肌分化和再生机制及其在退行性肌肉疾病治疗中的应用

• 批准号: 21K07347
• 负责人: 清水 裕晶
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Dokkyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07347/
• 关键词: SMRT; 骨格筋; β酸化; TGF-β; 線維化; 繊維化; 転写抑制因子; 核内受容体; サルコペニア

核内受容体転写抑制補助因子SMRTは、ヒト、マウス等の哺乳動物の広範な臓器に局在し、甲状腺ホルモン等のリガンドによる代謝促進作用を抑制することが知られている。例えば肝臓において、SMRTは甲状腺ホルモン等の核内受容体を介して、脂質合成を抑制しており、脂肪細胞ではインスリンに対する感受性を高める作用を持つことが知られている。代表者はSMRTの全身欠失マウスを作成することに世界で初めて成功し、そのマウスに有意な肥満と骨格筋量の減少を生じることを突き止めたが、筋肉に存在するSMRTの機能的役割はまだ明らかになっていない。また代表者は、マウス筋芽細胞由来のC2C12細胞からSMRTを欠失させた株を確立し、本細胞株は細胞内のβ酸化が亢進しかつ、また筋菅形成などの分化能を失うことを見出した。さらなる解析により、その分化能低下の原因として、SMRT欠失が細胞のTGF-β受容体経路を亢進させ、その結果、筋細胞の線維化が促進されることを突き止めた。本研究では、全身SMRT欠失マウスの骨格筋を用いた網羅的なプロテオミクス解析を行い、SMRTの骨格筋における代謝制御機構の全貌をin vivoレベルで明らかにする他、上記の培養細胞によるin vitroの研究結果を踏まえて、研究を更にin vivoレベルに発展させる。TGF-β受容体経路活性化に伴う筋細胞の線維化をin vivoレベルで抑制することで、骨格筋の分化・再生能を回復させて筋肉量の減少を防ぐことを示し、ヒト退行性筋疾患の治療応用につなげたい。

核受体转录共阻遏物 SMRT 位于人类和小鼠等哺乳动物的广泛器官中，已知可以抑制甲状腺激素等配体的代谢促进作用。例如，在肝脏中，SMRT 通过甲状腺激素等核受体抑制脂质合成，并已知具有增加脂肪细胞胰岛素敏感性的作用。该代表在国际上首次成功培育出全身缺失SMRT的小鼠，发现小鼠明显肥胖，骨骼肌质量下降，但SMRT在肌肉中的功能作用尚不清楚。此外，我发现，该代表建立了从小鼠成肌细胞来源的C2C12细胞中删除了SMRT的细胞系，该细胞系显示出细胞内β-氧化增加，并且还丧失了肌管形成等分化能力。进一步分析表明，SMRT 缺失增强了细胞 TGF-β 受体途径，从而促进心肌细胞纤维化。在本研究中，我们将利用全身SMRT缺陷小鼠的骨骼肌进行全面的蛋白质组学分析，以在体内水平阐明SMRT在骨骼肌中的整个代谢控制机制，基于研究结果，我们将进一步开展我们的研究。达到体内水平。通过在体内水平抑制与 TGF-β 受体途径激活相关的肌细胞纤维化，我们发现骨骼肌分化和再生能力得到恢复，并且肌肉质量损失得到预防，我想将其与疾病的治疗应用联系起来。

项目成果

Nuclear corepressor SMRT acts as a strong regulator of both β-oxidation and suppressor of fibrosis in the differentiation process of mouse skeletal muscle cells

核辅阻遏物 SMRT 在小鼠骨骼肌细胞分化过程中充当 β-氧化的强调节剂和纤维化抑制剂

• DOI: 10.1371/journal.pone.0277830
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 3.7
• 作者: Shimizu Hiroaki;Horibata Yasuhiro;Amano Izuki;Ritter Megan J.;Domae Mariko;Ando Hiromi;Sugimoto Hiroyuki;Cohen Ronald N.;Hollenberg Anthony N.
• 通讯作者: Hollenberg Anthony N.

Nuclear corepressor SMRT acts as a strong regulator of both β-oxidation and suppressor of fibrosis in the differentiation process of mouse skeletal muscle cells

核辅阻遏物 SMRT 在小鼠骨骼肌细胞分化过程中充当 β-氧化的强调节剂和纤维化抑制剂

• DOI: 10.1371/journal.pone.0277830
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 3.7
• 作者: Shimizu Hiroaki;Horibata Yasuhiro;Amano Izuki;Ritter Megan J.;Domae Mariko;Ando Hiromi;Sugimoto Hiroyuki;Cohen Ronald N.;Hollenberg Anthony N.
• 通讯作者: Hollenberg Anthony N.