The role of RTP4 and MOPr-DOPr heteromer in chronic pain regulation

RTP4和MOPr-DOPr异聚体在慢性疼痛调节中的作用

• 批准号: 21K07275
• 负责人: 藤田 和歌子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07275/
• 关键词: オピオイド誘発痛覚過敏; RTP4; TNFalpha; 後根神経節（DRG）; リポポリサッカライド; ミクログリア; オピオイド受容体; ヘテロ二量体; 疼痛制御; 知覚神経

本研究の目的は、2 種類のオピオイド受容体からなる MOPr-DOPr ヘテロ二量体とその制御分子 RTP4 の、難治性疼痛に対する新しい治療標的としての役割を解明することである。慢性疼痛病態における MOPr-DOPr ヘテロ二量体の生体内制御機構を、その制御分子 RTP4 の役割と関連付ける。「知覚神経の損傷に伴うインターフェロンの産生等によって、知覚神経細胞内では受容体シャペロン分子 RTP4 を介したMOPr-DOPr ヘテロ二量体の誘導が促され、疼痛を抑制できる」という仮説を、細胞生物学、行動薬理学的解析から検証する。これらの分子の作用解明が、新規かつ安全な治療薬開発に寄与する。本年度は計画2. 慢性神経障害性疼痛モデル動物の DRG 細胞における RTP4 や MOPr-DOPr ヘテロ二量体の発現変化の解析に取り組んだ。オピオイド危機に面している米国を中心として、オピオイドの慢性使用に起因する病態の解析が世界的にも注目されていることから、In vivo 疼痛モデル動物として、オピオイド誘発性痛覚過敏を用いることとした。モルヒネの10日間慢性投与により痛覚閾値の有意な低下が観察された。13日目に組織を摘出し、脊髄および 後根神経節（DRG） における RTP4 遺伝子発現変化を解析したところ、いずれも有意差は認められなかったが、上昇傾向にあった。さらに炎症性サイトカインのうち IL1beta の上昇傾向と TNF alpha の有意な増加が観察された。IFN類には、変化は認められなかった。これらの遺伝子発現解析の再現性の確認および例数追加が求められる。

本研究的目的是阐明MOPr-DOPr异二聚体（由两种类型的阿片受体组成）及其调节分子RTP4作为顽固性疼痛的新治疗靶点的作用。我们将慢性疼痛病理学中MOPr-DOPr异二聚体的体内调节机制与其调节分子RTP4的作用联系起来。细胞生物学 这将通过科学和行为药理学分析得到验证。阐明这些分子的作用将有助于开发新的安全治疗剂。今年我们的工作计划二：分析慢性神经病理性疼痛模型动物DRG细胞中RTP4和MOPr-DOPr异二聚体的表达变化。对长期使用阿片类药物引起的病理状况的分析正在引起全世界的关注，尤其是在面临阿片类药物危机的美国。长期服用吗啡 10 天后，观察到疼痛阈值显着降低。第13天取出组织并分析脊髓和背根神经节（DRG）中RTP4基因表达的变化，在两种情况下均未观察到显着差异，但有上升趋势。此外，在炎症细胞因子中，观察到IL1β呈上升趋势，而TNFα则显着增加。未观察到 IFN 发生变化。有必要确认这些基因表达分析的可重复性并增加病例数。

项目成果

ミクログリア細胞における LPS 刺激による JAK 経路を介した受容体輸送シャペロンタンパク質 RTP4 の発現制御

LPS刺激小胶质细胞通过JAK途径调节受体转运伴侣蛋白RTP4的表达

• 发表时间: 2021
• 作者: 黒岩祐介;金子雅幸;藤田和歌子
• 通讯作者: 藤田和歌子

内因性シャペロン蛋白質 RTP4 によるモルヒネ鎮痛耐性形成の制御.

内源伴侣蛋白 RTP4 对吗啡镇痛耐受的调节。

• 发表时间: 2022
• 作者: 藤田和歌子;内田仁司;川西雅史;黒岩祐介;阿部学;崎村健司
• 通讯作者: 崎村健司

ミクログリア細胞における LPS 刺激による JAK 経路を介した受容体輸送シャペロンタンパク質 RTP4 の発現制御

LPS刺激小胶质细胞通过JAK途径调节受体转运伴侣蛋白RTP4的表达

• 发表时间: 2021
• 作者: 黒岩祐介;金子雅幸;藤田和歌子
• 通讯作者: 藤田和歌子

Receptor Transporter Protein 4 (RTP4) in the Hypothalamus Is Involved in the Development of Antinociceptive Tolerance to Morphine

下丘脑中的受体转运蛋白 4 (RTP4) 参与吗啡抗伤害耐受的发展

• DOI: 10.3390/biom12101471
• 发表时间: 2022-10-13
• 影响因子: 5.5
• 作者: Fujita Wakako;Uchida Hitoshi;Kawanishi Masashi;Kuroiwa Yusuke;Abe Manabu;Sakimura Kenji
• 通讯作者: Sakimura Kenji

Receptor Transporter Protein 4 (RTP4) in the Hypothalamus Is Involved in the Development of Antinociceptive Tolerance to Morphine

下丘脑中的受体转运蛋白 4 (RTP4) 参与吗啡抗伤害耐受的发展

• DOI: 10.3390/biom12101471
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 5.5
• 作者: Fujita Wakako;Uchida Hitoshi;Kawanishi Masashi;Kuroiwa Yusuke;Abe Manabu;Sakimura Kenji
• 通讯作者: Sakimura Kenji