大腸がんctDNAの術後早期再発診断システム開発と再発への進化系統樹の臨床的意義

结直肠癌ctDNA术后早期复发诊断系统的建立及复发进化系统树的临床意义

基本信息

批准号：
21K07179
负责人：
米村祐輔
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

臨床病期II期/III期大腸がん症例ではたとえ転移再発を来しても早期発見による外科的切除が生命予後を延長することから現在の血清腫瘍マーカーとCT/MRI画像検査を凌駕する術後再発早期発見のシステム構築が重要である。われわれは、大腸がん臨床病期II・III期の個々の症例において簡便かつ低侵襲に頻回の検査が可能なリキッドバイオプシーシステムを提案することを目的とした。われわれは令和4年度には、当初の仮説として「血液で検出されやすいのはクローナリティの高いctDNA変異であり、クローナリティを評価することが重要」と掲げていた。したがって再発巣を検出するctDNA変異のクローナリティ(アリル頻度)と原発巣における検出される変異遺伝子の条件について6例の再発巣と原発巣のペア検体のWESおよび経時的血液のTarget Seqを実施した。その結果、転移巣を検出する変異は全て、原発巣においても高い変異率を示すことから、クローナリティそのものを評価することに意味がないことをあきらかにした(Nagayama S. et al. Sci Rep 2022)。さらに「簡便かつ低侵襲に頻回の検査が可能なリキッドバイオプシーシステム」としてわれわれはエピゲノム変異に注目した。すなわち、ゲノム変異にはhot spotがなく患者毎にカスタマイズさせたプライマーを創ることが求められ、汎用性に乏しいことが明らかとなった。その点メチル化サイトは転写開始コドンAUGより上流1kに存在するプロモータのCpG islandは症例間で共通であり、プライマーの設定は簡便である。われわれはすでにステージIII大腸癌47例の経時的検体で解析を行った(unpublished data)。

在临床II/III期结直肠癌病例中，即使发生转移性复发，通过早期发现进行手术切除也可以延长生命预后，使其成为超越当前血清肿瘤标志物和CT/MRI影像检查的选择，建立一个系统非常重要。及早发现随后的复发。我们的目标是提出一种液体活检系统，可以对临床 II 期和 III 期结直肠癌的个体病例进行简单、微创和频繁的检测。在 2020 财年，我们最初的假设是“在血液中很容易检测到具有高克隆性的 ctDNA 突变，评估克隆性很重要。”因此，我们对6例复发和原发肿瘤的配对标本和随时间推移的血液Target Seq进行WES，以检查检测复发病变的ctDNA突变的克隆性（等位基因频率）以及在原发肿瘤中检测到的突变基因的情况。结果，很明显评估克隆性本身是没有意义的，因为所有检测转移的突变在原发性肿瘤中也显示出高突变率（Nagayama S. et al. Sci Rep 2022）。此外，我们将表观基因组突变作为“液体活检系统，可以进行简单、微创和频繁的测试”。换句话说，很明显基因组突变不存在热点，需要为每个患者定制引物，导致缺乏通用性。从这方面来说，位于转录起始密码子AUG上游1k的启动子CpG岛是病例中常见的甲基化位点，引物设置简单。我们已经使用 47 名 III 期结直肠癌患者的纵向样本进行了分析（未发表数据）。

项目成果

期刊论文数量（22）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

PRKRIP1, A Splicing Complex Factor, Is a Marker of Poor Prognosis in Colorectal Cancer.

PRKRIP1 是一种剪接复合因子，是结直肠癌预后不良的标志。

DOI：
10.21873/anticanres.15974
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ozato Y; Masuda T; Kobayashi Y; Takao S; Hisamatu Y; Toshima T; Yonemura Y; Uemura M; Eguchi H; Doki Y; Mori M; Mimori K.
通讯作者：
Mimori K.

新規大腸癌ドライバー遺伝子eIF5-mimic protein 1（5MP1）の機能解析とそのリポジショニング薬の同定

新型结直肠癌驱动基因eIF5模拟蛋白1（5MP1）的功能分析及其重新定位药物的鉴定

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
阿部正;増田隆明;小池健輔;齊藤秀幸;安東由貴;大里祐樹;中野貴文;小斉啓祐;高尾誠一郎;加藤一樹;小林雄太;高橋純一;本村有史;大津甫;武石一樹;米村祐輔;池上徹;三森功士
通讯作者：
三森功士

高発現は肝細胞癌（HCC）において予後不良マーカーである

高表达是肝细胞癌 (HCC) 的不良预后标志物

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
高橋純一;増田隆明;北川彰洋;阿部正;斉藤秀幸;大里祐樹;安東由貴;中野貴文;小斎啓祐;小林雄太;倉光正太郎;藤井昌志;野田美和;鶴田祐介;松本佳大;大津　甫;黒田陽介;内田博喜;武石一樹;米村祐輔;森　正樹;三森功士
通讯作者：
三森功士

Spatial and single-cell transcriptomics decipher the cellular environment containing HLA-G+ cancer cells and SPP1+ macrophages in colorectal cancer.

空间和单细胞转录组学破译了结直肠癌中含有 HLA-G 癌细胞和 SPP1 巨噬细胞的细胞环境。

DOI：
10.1016/j.celrep.2022.111929
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
8.8
作者：
Ozato Y; Kojima Y; Kobayashi Y; Hisamatsu Y; Toshima T; Yonemura Y; Masuda T; Kagawa K; Goto Y; Utou M; Fukunaga M;... Mimori K.
通讯作者：
... Mimori K.

FA経路遺伝子の一つであるFANCEは肝細胞癌の有望な治療標的となりうる

FANCE 是 FA 通路基因之一，可能成为肝细胞癌的有前景的治疗靶点