ゴルジ体に潜みがんシグナルを発信する変異RTK ~潜伏機構の解明と新阻害法開発~

隐藏在高尔基体中并传递癌症信号的突变RTK〜阐明潜伏机制并开发新的抑制方法〜

基本信息

批准号：
21K07163
负责人：
小幡裕希
金额：
$ 2.66万
依托单位：
National Cancer Center Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

複数種の化合物スクリーニングによって、消化管間質細胞腫 (gastrointestinal stromal tumor: GIST) のKIT変異体のゴルジ領域停留が、protein kinase Dに対するインヒビター (CRT0066101: CRT) で有意に解除されることを見出した。さらに、ノックダウンにより、哺乳細胞で確認されているPKD1-3のうち、PKD2のノックダウンのみが、CRT処理のフェノコピーとなることを明らかにした。即ち、GISTのKIT変異体のゴルジ停留は、PKD2の活性化が原因であることを見出した。ゴルジ領域において、KIT変異体は、PKD2およびエフェクター (PI4KIIIB等) を活性化し、自身を停留させていることを示唆するデータを得た。見出した分子群をインヒビターやノックダウンで機能阻害すると、KIT変異体はゴルジ領域からリリースされ、シグナル発信することができなくなることを示唆するデータを得た。さらに、ゴルジ領域からリリースされたKITは、細胞膜を経由して速やかにリソソーム内腔に移行し、分解されることを明らかにした。マスト細胞白血病 (mast cell leukemia: MCL) や急性骨髄性白血病 (acute myelogenous leukemia: AML) のKIT変異体は、ゴルジ体に停留せず、エンドソーム-リソソーム系に局在するが、それらの細胞では、PKD2とKITの機能的な相互作用および物理的結合は認められなかった。さらに、PKD2の阻害は、AMLのFLT3変異体のゴルジ停留には影響しないことが確認され、即ち、KITとPKD2の機能的相互作用は、GISTに特徴的であることが示唆される。今後、GISTのKITとPKD2の仲介分子の解析およびPKD2エフェクターの結合の詳細を明らかにし、それらがMCL, AMLではKITと相互作用しない理由についての解析に取り組みたい。

通过多种化合物筛选，我们发现蛋白激酶D抑制剂（CRT0066101：CRT）显着消除了胃肠道间质瘤（GIST）中KIT突变体的高尔基区保留。此外，在哺乳动物细胞中已得到证实的PKD1-3中，只有PKD2的敲低才成为CRT治疗的表型。也就是说，我们发现GIST KIT突变体的高尔基体滞留是由PKD2的激活引起的。我们获得的数据表明 KIT 突变体激活 PKD2 和效应器（PI4KIIIB 等）并将其自身保留在高尔基体区域。我们获得的数据表明，当所发现的分子的功能受到抑制剂或敲低的抑制时，KIT 突变体会从高尔基体区域释放出来，并变得无法传递信号。此外，我们发现从高尔基体区域释放的 KIT 通过细胞膜迅速转移到溶酶体腔并被降解。肥大细胞白血病 (MCL) 和急性髓性白血病 (AML) 中的 KIT 突变体不保留在高尔基体中，而是定位于内体-溶酶体系统中；未观察到 PKD2 和 KIT 之间的功能相互作用或物理关联。此外，已证实抑制 PKD2 不会影响 AML 中 FLT3 突变体的高尔基体保留，表明 KIT 和 PKD2 之间的功能相互作用是 GIST 的特征。未来，我们希望分析GIST中KIT和PKD2的介导分子，阐明PKD2效应子结合的细节，并分析它们在MCL和AML中不与KIT相互作用的原因。

项目成果

期刊论文数量（14）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Stemness and immune evasion conferred by TDO2-AHR pathway are associated with liver metastasis of colon cancer.

TDO2-AHR通路赋予的干性和免疫逃避与结肠癌肝转移相关。

DOI：
10.1111/cas.15182
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Miyazaki T; Chung S; Sakai H; Ohata H; Obata Y; Shiokawa D; Mizoguchi Y; Kubo T; Ichikawa H; Taniguchi H; Aoki K; Soga T; Nakagama H; *Okamoto K.
通讯作者：
*Okamoto K.

Combination of pimitespib (TAS-116) with sunitinib is an effective therapy for imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors.

pimitespib (TAS-116) 与舒尼替尼的组合是治疗伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤的有效疗法。

DOI：
10.1002/ijc.34461
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Teranishi R; Takahashi T; Obata Y; Nishida T; Okubo S; Kazuno H; Saito Y; Serada S; Fujimoto M; Kurokawa Y; Saito T; Yamamoto K; Yamashita K; Tanaka K; Makino T; Nakajima K; Hirota S; Naka T; Eguchi H & Doki Y
通讯作者：
Eguchi H & Doki Y

消化管間質細胞腫における変異KITチロシンキナーゼのシグナルの場 [ゴルジ領域] への異常局在, その原因マシナリーの同定

胃肠道间质细胞瘤中突变型 KIT 酪氨酸激酶在高尔基体区域的异常定位及其致病机制的鉴定

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
小幡裕希; 黒川量雄; 戸島拓郎; 夏目美祐希; 椎名勇; 高橋剛; 安部良; 中野明彦; 西田俊朗
通讯作者：
西田俊朗

Combination of pimitespib (TAS-116) with sunitinib is an effective therapy for imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors.

pimitespib (TAS-116) 与舒尼替尼的组合是治疗伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤的有效疗法。

DOI：
10.1002/ijc.34461
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Teranishi R; Takahashi T; Obata Y; Nishida T; Okubo S; Kazuno H; Saito Y; Serada S; Fujimoto M; Kurokawa Y; Saito T; Yamamoto K; Yamashita K; Tanaka K; Makino T; Nakajima K; Hirota S; Naka T; Eguchi H & Doki Y
通讯作者：
Eguchi H & Doki Y

Golgi retention and oncogenic KIT signaling via PLCγ2-PKD2-PI4KIIIβ activation in GIST cells.

GIST 细胞中通过 PLCγ2-PKD2-PI4KIIIβ 激活高尔基体滞留和致癌 KIT 信号传导。

DOI：
10.1101/2022.12.19.520889
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Obata Y; Kurokawa K; Tojima T; Natsume M; Shiina I; Takahashi T; Abe R; Nakano A & Nishida T
通讯作者：
Nakano A & Nishida T