Lnk/sh2b3を用いた自己免疫性肝炎モデルマウスの樹立と制御機構の解明

Lnk/sh2b3自身免疫性肝炎小鼠模型的建立及调控机制的阐明

基本信息

批准号：
21K06960
负责人：
森泰三
金额：
$ 2.75万
依托单位：
National Center for Global Health and Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

自己免疫性肝炎（AIH）は遺伝要因に何らかの誘因が加わって発症し、慢性的な経過をとる難治性肝疾患である。病態には免疫寛容の破綻が関与すると考えられるが、疾患特異的自己抗原や発症・進展機構は未だ不明である。近年、AIH患者におけるゲノムワイド関連解析より、免疫調節因子Sh2b3(Lnk)の疾患感受性遺伝子としての可能性が報告された。本研究では、Lnk変異がAIHの病態形成に与える影響を検証し、免疫制御機構を明らかにすることを目的とした。Lnk全身欠損マウスおよび免疫細胞特異的Lnk欠損マウスは、定常状態においては肝障害の異常およびAIHに特徴的なInterface hepatitis(炎症細胞浸潤)を示さなかった事より、単独欠損のみではAIHの表現系を示さないことが明らかとなった。一方で、Lnk全身欠損マウスおよび免疫細胞特異的Lnk欠損マウスに対して高脂肪/高コレステロール食 (HF/HCD) 給餌を行うと、負荷期間依存的に血清中における肝障害マーカーが上昇し、炎症性サイトカインの産生が増加する事を見出した。また、血清中においてIgG、IgMが増加しており、AIH病態の特徴とされる自己抗体が検出され、肝組織においては野生型マウスに比して肝脂肪蓄積、肝線維化の増悪が観察された。以上の結果より、高脂肪食負荷＋Lnkの欠損はヒトの病態でも散見されるNASH-AIHの合併した病態を再現することが明らかとなった。Lnk欠損マウスの肝臓においては、定常状態においてCD8T細胞のメモリー化が生じており、高脂肪食負荷によって数的な増加が誘導されている事が明らかとなり、これらの数的増加を制御している因子と想定されたサイトカイン、IL-15との二重欠損(Lnk/IL-15 DKO)マウスにおいてLnk単独欠損マウスで観察されたNASH-AIH病態が劇的に改善する事が明らかとなった。

自身免疫性肝炎（AIH）是一种难治性肝脏疾病，除遗传因素外，还会因某些触发因素而发生，并呈慢性病程。尽管病理学被认为与免疫耐受的破坏有关，但疾病特异性自身抗原以及发病和进展的机制仍然未知。近年来，AIH患者的全基因组关联分析报道了免疫调节因子Sh2b3（Lnk）作为疾病易感基因的可能性。本研究旨在验证Lnk突变对AIH发病机制的影响，阐明其免疫调节机制。 Lnk整体缺陷小鼠和免疫细胞特异性Lnk缺陷小鼠在稳态条件下没有表现出异常肝损伤或界面性肝炎（炎性细胞浸润）特征。另一方面，当全身Lnk缺陷小鼠和免疫细胞特异性Lnk缺陷小鼠被喂食高脂肪/高胆固醇饮食（HF/HCD）时，血清中的肝损伤标记物在负荷期间增加——我们发现性细胞因子的产生增加。此外，与野生型小鼠相比，血清中IgG和IgM增加，检测到AIH病理学特征的自身抗体，并且肝组织中观察到肝脏脂肪堆积和肝纤维化恶化。上述结果表明，高脂饮食加上Lnk缺乏会再现NASH-AIH的联合病理状况，这在人类病理状况中偶尔观察到。在 Lnk 缺陷小鼠的肝脏中，CD8T 细胞的记忆形成处于稳定状态，并且很明显，高脂肪饮食会导致数量增加，表明这些数量增加受到 NASH 的控制。 -在 Lnk 单缺陷小鼠中观察到的 AIH 病理学在 IL-15 双缺陷小鼠 (Lnk/IL-15 DKO) 中得到显着改善，IL-15 是一种细胞因子，被认为是一个因素。