Acquisition mechanism of brain-specific properties for regulatory T cells in central nervous system diseases

中枢神经系统疾病中调节性T细胞脑特异性特性的获取机制

基本信息

批准号：
21K06951
负责人：
山本伸一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Juntendo University (2022)Keio University (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

制御性T細胞（Treg）は、中枢神経系、皮膚、消化管、内臓脂肪組織などの非リンパ組織の恒常性と再生を促進することにより、組織耐性維持に不可欠な機能を果たすことが示されている。そして、これらの非リンパ組織Tregは、炎症性サイトカインIL-18やIL-33などの因子を介して、その場で組織損傷を感知することにより、TCRシグナル伝達とは無関係に組織修復を促進すると考えられている。さらに近年ではアルツハイマー病やパーキンソン病をはじめとする様々な神経疾患と免疫系の関連性が報告されており、中枢神経系疾患における免疫系との関与が明らかになりつつあるが、不明な点が多く残されている。本研究の目的は、脳炎症後に脳内浸潤する脳Tregが、脳環境に応じて脳特異的遺伝子発現の獲得メカニズムを解明し、脳内炎症性疾患の制御と脳組織修復を促すことである。そこで本研究では、脾臓とリンパ節から得られたナイーブTregは、初代培養アストロサイトの存在下で活性化され、T細胞受容体（TCR）刺激によって増殖された。さらに、インターロイキン33（IL-33）とセロトニンを追加するとST2（IL-33受容体）、ペルオシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPARγ）およびセロトニン受容体7（HTR7）などの脳Tregで見られる発現の一部が誘導された。また、トランスクリプトーム解析より、in vivoにおける脳Tregと同一ではないが、同様の遺伝子発現パターンを示したことから、in vitroで脳Tregに近い誘導が可能であることが明らかとなった。さらに、T細胞が関与することが示されているパーキンソン病モデルにおいて、脾臓やリンパ節Tregよりもin vitroで誘導された脳Tregは脳内への浸潤が見られ、病理学的にも改善された。これらの結果より、脳Tregの理解と炎症性脳疾患の治療開発に貢献できる可能性が期待される。

调节性 T 细胞 (Treg) 已被证明通过促进中枢神经系统、皮肤、胃肠道和内脏脂肪组织等非淋巴组织的稳态和再生，在维持组织耐受性方面发挥重要作用。人们认为，这些非淋巴组织 Tregs 通过炎症细胞因子 IL-18 和 IL-33 等因子原位感知组织损伤，从而独立于 TCR 信号传导促进组织修复。此外，近年来有报道称，阿尔茨海默病、帕金森病等多种神经系统疾病都与免疫系统有关，虽然免疫系统在中枢神经系统疾病中的参与越来越明确，但仍存在一些未知的问题。还剩下很多点。本研究的目的是阐明大脑炎症后浸润大脑的Treg细胞根据大脑环境获得大脑特异性基因表达的机制，并促进脑内炎症疾病的控制和脑组织修复。因此，在这项研究中，从脾脏和淋巴结获得的初始调节性T细胞在原代培养的星形胶质细胞存在下被激活，并通过T细胞受体（TCR）刺激而扩增。此外，在脑Tregs中还发现了白细胞介素33（IL-33）和血清素的表达，例如ST2（IL-33受体）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和血清素受体7（HTR7）。诱发。此外，转录组分析显示与体内大脑Tregs相似但不完全相同的基因表达模式，表明体外诱导类似于大脑Tregs是可能的。此外，在T细胞参与的帕金森病模型中，体外诱导的脑Tregs比脾脏或淋巴结Tregs更容易浸润到大脑中，并且观察到病理改善。这些结果预计将有助于了解大脑 Tregs 和开发炎症性脑疾病的治疗方法。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

In Vitro Generation of Brain Regulatory T Cells by Co-culturing With Astrocytes

通过与星形胶质细胞共培养体外产生脑调节 T 细胞

DOI：
10.3389/fimmu.2022.960036
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
7.3
作者：
Yamamoto Shinichi;Matsui Ako;Ohyagi Masaki;Kikutake Chie;Harada Yoshihiro;Iizuka;Suyama Mikita;Yoshimura Akihiko;Ito Minako
通讯作者：
Ito Minako

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