新規抗うつ薬開発を指向したアストロサイト由来LIFのストレス適応促進作用の証明

星形胶质细胞来源的 LIF 对开发新型抗抑郁药的应激适应促进作用的证明

基本信息

批准号：
21K06806
负责人：
辻稔
金额：
$ 2.66万
依托单位：
International University of Health and Welfare
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

生体は、ストレスに適応して恒常性を維持するための生理機構（ストレス適応機構）を有しており、この機構の障害が様々なストレス性疾患の発症に関係していると考えられる。したがって、ストレス適応機構に関与する脳機能を考究することは、うつ病をはじめとするストレス性精神疾患の発症要因や予防因子を明らかにし、新規治療薬の開発に向けた礎を築くための重要な課題である。一方近年、白血病阻止因子（LIF）が、脳神経細胞の軸索構成成分であるミエリンの形成を促進することが明らかにされている。また、うつ病などのストレス性精神疾患の発症に、ミエリン形成の低下が関与していることが示唆されている。申請者らは2021年度の研究において、海馬アストロサイトからのLIFの生成・分泌不全によるオリゴデンドロサイトの分化・成熟障害とそれに続くミエリン形成の低下が、ストレスへの適応障害に寄与していることを示唆する知見を得た。そこで、2022年度では、申請者らが先の研究でLIFを増加させる作用を有することを見出している5-HT1A受容体刺激薬が、ストレス適応障害モデルマウスに与える効果とそのメカニズムについて検討した。その結果、ストレス適応障害モデルマウスで認められる情動異常や海馬におけるミエリン構成タンパク質の減少が、5-HT1A受容体作動薬の投与により改善することを明らかにした。また、5-HT1A受容体作動薬が、GSK3βのリン酸化の亢進と、その下流に存在するミエリン形成に重要なオリゴデンドロサイトの発現調節因子（Gab1, olig2, Nkx2.2, GSK3β, Hes5, sox10, MRF, Zfp24）の増加を引き起こすことも見出した。これらの知見は、5-HT1A受容体の刺激によりオリゴデンドロサイトの分化・成熟が促進し、ミエリン形成の低下に起因するストレスへの適応障害が改善することを示唆するものである。

生物体具有适应应激和维持体内平衡的生理机制（应激适应机制），这种机制的失调被认为与各种应激相关疾病的发生有关。因此，研究参与应激适应机制的大脑功能对于阐明抑郁症等应激相关精神障碍的发病和预防因素具有重要意义，并为开发新的治疗药物奠定基础。同时，近年来，研究发现白血病抑制因子（LIF）可促进脑神经细胞轴突的组成部分——髓磷脂的形成。此外，有人认为髓磷脂形成减少与压力诱发的精神疾病（如抑郁症）的发生有关。在 2021 年的一项研究中，申请人发现，由于海马星形胶质细胞 LIF 的产生和分泌缺陷，导致少突胶质细胞的分化和成熟受损，以及随后髓磷脂形成的下降，导致对压力的适应受损。因此，在2022财年，我们研究了申请人在之前的研究中发现的具有增加LIF作用的5-HT1A受体兴奋剂对应激适应障碍模型小鼠的作用和机制。结果显示，应激适应障碍模型小鼠的情绪异常和海马髓磷脂组成蛋白的减少通过给予5-HT1A受体激动剂得到改善。此外，5-HT1A 受体激动剂促进 GSK3β 和对髓磷脂形成至关重要的下游表达调节因子（Gab1、olig2、Nkx2.2、GSK3β、Hes5、sox10）的磷酸化。这些发现表明，刺激5-HT1A受体可促进少突胶质细胞的分化和成熟，并改善因髓磷脂形成减少而导致的应激适应失败。

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ストレス適応及び非適応モデルマウスにおけるオリゴデンドロサイト転写因子の経時的変化

应激适应和非适应模型小鼠少突胶质细胞转录因子的时程

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
黒川和宏;髙橋浩平;宮川和也;持田（齋藤）淳美;武田弘志;辻稔
通讯作者：
辻稔

Antidepressant effects of Enterococcus faecalis 2001 through the regulation of prefrontal cortical myelination via the enhancement of CREB/BDNF and NF-κB p65/LIF/STAT3 pathways in olfactory bulbectomized mice

粪肠球菌 2001 通过增强嗅球切除小鼠中 CREB/BDNF 和 NF-κB p65/LIF/STAT3 通路调节前额皮质髓鞘形成的抗抑郁作用

DOI：
10.1016/j.jpsychires.2022.01.047
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
4.8
作者：
Takahashi Kohei;Kurokawa Kazuhiro;Hong Lihua;Miyagawa Kazuya;Mochida;Iwasa Masahiro;Iwasa Hiroyuki;Nakagawasai Osamu;Tadano Takeshi;Takeda Hiroshi;Tsuji Minoru
通讯作者：
Tsuji Minoru

Trichostatin A, a histone deacetylase inhibitor, alleviates the emotional abnormality induced by maladaptation to stress in mice

组蛋白脱乙酰酶抑制剂曲古抑菌素 A 可减轻小鼠压力适应不良引起的情绪异常

DOI：
10.1016/j.neulet.2021.136340
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
2.5
作者：
Kimijima Hidenao;Miyagawa Kazuya;Kurokawa Kazuhiro;Mochida;Takahashi Kohei;Takeda Hiroshi;Tsuji Minoru
通讯作者：
Tsuji Minoru

5-HT1A receptor activation induces oligodendrocyte transcription factors via the Gab1/GSK3β signaling pathway in stress-maladaptive mice

应激适应不良小鼠中 5-HT1A 受体激活通过 Gab1/GSK3β 信号通路诱导少突胶质细胞转录因子