Personalization of antiemetic therapy based on pharmacokinetic-pharmacodynamic/toxicodynamic modeling and simulation

基于药代动力学-药效/毒动力学建模和模拟的个性化止吐治疗

• 批准号: 21K06720
• 负责人: 河渕 真治
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06720/
• 关键词: 薬物動態－薬力学的（PK-PD）モデル解析; 薬物動態－毒性学的（PK-TD）モデル解析; 制吐療法; 血液毒性; 数理モデル解析; FOLFIRINOX療法; PKモデル; 個別化医療; ファーマコメトリクス; がん化学療法

本研究では、抗がん剤と制吐剤の体内動態に着目し、制吐療法の個別化を目指した悪心・嘔吐リスク予測システムの開発に向けて研究を行っている。本年度は、消化器がん化学療法施行時の各薬物のPKモデルと毒性（TD）との関連性を記述可能なPK-TDモデルの構築について検討した。5-フルオロウラシル（5-FU）ならびにオキサリプラチン（L-OHP）をそれぞれ、臨床に準拠した用量でラットに投与後、催吐反応と関連するパイカ行動（異味症）を指標としてカオリン摂取量をモニタリングしたところ、重篤な悪心・嘔吐の発現を確認できなかった。そこで、抗がん剤の血液毒性に着目し、毒性の代替指標として血球数を用いて抗がん剤暴露量と毒性発現との関連性を記述できるPK-TDモデルの構築を試みた。5-FU、L-OHPに加えてイリノテカンを併用したFOLFIRINOX療法時の薬物血中濃度、白血球、好中球、リンパ球の各血球数データを用いて、PK-TDモデリングを行ったところ、各薬物血中濃度の積に補正係数を組み合わせた関数を導入することによって、複数の抗がん剤を併用した場合の薬物暴露量と毒性との関連性を記述可能であった。また、このモデルに腫瘍中薬物濃度と腫瘍増殖抑制（PD）を記述したPK-PDモデルとを組み入れることで、フッ化ピリミジン系抗がん剤投与後の毒性の程度と抗腫瘍効果とを同時に推定でき得ることが示された。これらの結果から、PK-TDモデルとPK-PDモデルとを組み合わせることで、抗がん剤を併用した後の薬物血中濃度、治療効果および毒性の程度の時間的推移を同時推定することが可能であると示唆された。これらのモデル構築で得られた知見は、複数の薬物血中濃度をTDモデルに組み込む点が共通していることから、非血液毒性である悪心・嘔吐リスク予測システム構築にも応用可能であると考えられた。

在本研究中，我们重点关注抗癌药物和止吐药物的药代动力学，并正在研究开发恶心和呕吐风险预测系统，以实现个体化止吐治疗。今年，我们研究了PK-TD模型的构建，该模型可以描述胃肠癌化疗过程中每种药物的PK模型与毒性（TD）之间的关系。以临床合规剂量给大鼠施用 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 和奥沙利铂 (L-OHP) 后，使用呕吐反应和相关异食癖行为（恶食）作为指标来监测高岭土摄入量，但没有发生严重恶心或呕吐。可以确诊呕吐。因此，我们关注抗癌药物的血液学毒性，并尝试构建一个PK-TD模型，以血细胞计数作为毒性的替代指标来描述抗癌药物暴露与毒性表达之间的关系。在使用 5-FU、L-OHP 和伊立替康的 FOLFIRINOX 治疗期间，使用药物血药浓度和白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞的血细胞计数数据进行 PK-TD 建模时，分别引入结合了以下乘积的函数：药物血浓度具有校正系数，可以描述多种抗癌药物联合使用时药物暴露与毒性之间的关系。此外，通过将描述肿瘤中药物浓度和肿瘤生长抑制（PD）的PK-PD模型纳入该模型，我们可以同时评估氟嘧啶类抗癌药物给药后的毒性程度和抗肿瘤效果。可以估计。由这些结果可知，通过组合PK-TD模型和PK-PD模型，可以同时估计抗癌药物联合使用后的药物血药浓度、治疗效果和毒性程度的时程。这是可能的。通过构建这些模型获得的知识有一个共同的特点，就是将多种药物血药浓度纳入TD模型，因此可以应用于恶心呕吐风险预测系统的构建，这是一种非据认为具有血液学毒性。

项目成果

A Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Model Predicts Uracil-tegafur Effect on Tumor Shrinkage and Myelosuppression in a Colorectal Cancer Rat Model

药代动力学-药效学模型预测尿嘧啶-替加氟对结直肠癌大鼠模型中肿瘤缩小和骨髓抑制的作用

• DOI: 10.21873/anticanres.16257
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 2
• 作者: KOBUCHI SHINJI;TSUDA MOTOI;OKAMURA MAKI;NAKAMURA TAKANORI;ITO YUKAKO
• 通讯作者: ITO YUKAKO

Explorative study for dose limiting factor in acute kidney injury during SOX treatment by population pharmacokinetic approach

群体药代动力学方法探索SOX治疗期间急性肾损伤的剂量限制因素

• 发表时间: 2022
• 作者: Michi Kouno; Takumi Tanaka; Shinji Kobuchi; Toshiyuki Sakaeda; Yukako Ito
• 通讯作者: Yukako Ito

Risk management of peripheral neuropathy by platinum localization in dorsal root ganglion neurons with FOLFIRINOX

使用 FOLFIRINOX 将铂定位于背根神经节神经元来管理周围神经病变的风险

• 发表时间: 2021
• 作者: Kitamoto Takaaki;Kobuchi Shinji;Ito Yukako;Sakaeda Toshiyuki
• 通讯作者: Sakaeda Toshiyuki

Predictive marker for exposure-driven haematological toxicity of tegafur-uracil and proposed modified-dosage regimen by pharmacometric approach in rats

大鼠替加氟尿嘧啶暴露驱动血液学毒性的预测标记以及通过药理学方法提出的修改剂量方案

• DOI: 10.1080/00498254.2022.2142696
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 1.8
• 作者: Kobuchi Shinji;Matsui Megumi;Ito Yukako
• 通讯作者: Ito Yukako

Role of uracil and dihydrouracil plasma ratio as a fluoropyrimidine-related toxicity biomarker in FOLFIRINOX treatment to pancreatic cancer model rats

尿嘧啶和二氢尿嘧啶血浆比率作为氟嘧啶相关毒性生物标志物在 FOLFIRINOX 治疗胰腺癌模型大鼠中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Moe Mizumoto; Shinji Kobuchi; Toshiyuki Sakaeda; Yukako Ito
• 通讯作者: Yukako Ito