炎症性反応の空間的・時間的制御による新規網膜変性疾患治療戦略の確立

通过时空控制炎症反应建立视网膜退行性疾病的新型治疗策略

• 批准号: 21K06605
• 负责人: 坂本 謙司
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Teikyo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06605/
• 关键词: 薬理学; 網膜; 神経変性疾患; 緑内障; 網膜色素変性

昨年度，あらかじめTLR9を刺激しておくと，NMDAにより誘発される網膜神経節細胞傷害に対する神経保護作用が引き起こされ，この作用は抗TNF-α中和抗体の同時投与により消失することを示した．そこで，あらかじめTNF-αを硝子体内投与しておくことにより，NMDAにより誘発される網膜神経節細胞傷害が抑制されるかどうか調べたところ，予想通りTNF-αによりNMDAにより誘発される網膜神経節細胞傷害が抑制された．したがって，あらかじめTLR9を刺激しておくと，TNF-αの発現が高まることによって，神経保護作用が引き起こされる可能性が考えられた．TLR9刺激薬であるODN D-SL01を硝子体内投与すると，ミュラー細胞においてTNF-αの発現が亢進することや，網膜のパラフィン包埋切片を用いた免疫組織化学を行ったところ，TNF-αの受容体であるTNF-R1とTNF-R2が視細胞内節に発現していたことから，ODN D-SL01の硝子体内投与により網膜色素変性モデル動物の視細胞死を抑制できる可能性を考えた．ツニカマイシンを硝子体内投与すると，視細胞に特異的な細胞死を引き起こすことができることから，網膜色素変性モデルの1つとして用いられている．TLR9刺激薬であるODN D-SL01をあらかじめ硝子体内投与しておき，その24時間後にツニカマイシンを投与したところ，ツニカマイシンにより誘発される視細胞死が組織学的には抑制された．網膜電図により視機能を検討したところ，ODN D-SL01によるツニカマイシン誘発視機能障害の抑制は認められなかった．したがって，ODN D-SL01による視細胞保護作用は強いものではなく，組織学的には若干の保護作用を認めるものの，視機能障害を抑制するまでは至らないということが明らかとなった．

去年，我们发现，预先刺激 TLR9 可对 NMDA 诱导的视网膜神经节细胞损伤产生神经保护作用，并且通过联合使用抗 TNF-α 中和抗体可以消除这种作用。因此，我们研究了是否可以通过玻璃体内注射TNF-α来抑制NMDA诱导的视网膜神经节细胞损伤，正如预期的那样，我们发现NMDA诱导的视网膜神经节细胞损伤被抑制。因此，提前刺激TLR9可能通过增加TNF-α的表达来诱导神经保护作用。玻璃体内注射 ODN D-SL01（一种 TLR9 兴奋剂）可增加 Muller 细胞中 TNF-α 的表达，并且使用石蜡包埋的视网膜切片进行的免疫组织化学显示，TNF-α 受体 TNF-R1 和 TNF-R2 在 Muller 细胞中表达。在视网膜色素变性模型动物中，我们考虑了玻璃体内注射 ODN D-SL01 可以抑制感光细胞死亡的可能性。玻璃体内注射衣霉素可引起感光细胞特异性细胞死亡，因此它被用作视网膜色素变性的模型。当提前玻璃体内施用TLR9刺激剂ODN D-SL01并在24小时后施用衣霉素时，衣霉素诱导的感光细胞死亡在组织学上受到抑制。当使用视网膜电图检查视觉功能时，ODN D-SL01 不能抑制衣霉素引起的视觉功能障碍。因此，可知ODN D-SL01对感光细胞的保护作用并不强，虽然在组织学上观察到了一些保护作用，但不足以抑制视觉功能障碍。

项目成果

マウスツニカマイシン誘発網膜神経細胞傷害に対するAM404の保護効果

AM404对小鼠衣霉素所致视网膜神经元损伤的保护作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 坂本謙司;小島有紗;増田茜;森麻美;上園崇
• 通讯作者: 上園崇

Resveratrol dilates arterioles and protects against N-methyl-d-aspartic acid-induced excitotoxicity in the rat retina

白藜芦醇可扩张小动脉并防止 N-甲基-d-天冬氨酸引起的大鼠视网膜兴奋性毒性

• DOI: 10.1016/j.neulet.2022.136999
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 2.5
• 作者: Mori Asami;Ezawa Yuna;Asano Daiki;Kanamori Toshiki;Morita Akane;Kashihara Toshihide;Sakamoto Kenji;Nakahara Tsutomu
• 通讯作者: Nakahara Tsutomu

マウスツニカマイシン誘発網膜神経細胞傷害に対するAM404の保護効果

AM404对小鼠衣霉素所致视网膜神经元损伤的保护作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 坂本謙司;小島有紗;増田茜;森麻美;上園崇
• 通讯作者: 上園崇

Resveratrol dilates arterioles and protects against N-methyl-d-aspartic acid-induced excitotoxicity in the rat retina

白藜芦醇可扩张小动脉并防止 N-甲基-d-天冬氨酸引起的大鼠视网膜兴奋性毒性

• DOI: 10.1016/j.neulet.2022.136999
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 2.5
• 作者: Mori Asami;Ezawa Yuna;Asano Daiki;Kanamori Toshiki;Morita Akane;Kashihara Toshihide;Sakamoto Kenji;Nakahara Tsutomu
• 通讯作者: Nakahara Tsutomu

カンナビノイドCB2受容体刺激薬PM226はマウスNMDA誘発網膜神経細胞傷害に対して保護作用を示す

大麻素 CB2 受体兴奋剂 PM226 对 NMDA 诱导的小鼠视网膜神经元损伤具有保护作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 坂本 謙司;小林 貴俊;森 麻美;上園 崇
• 通讯作者: 上園 崇