次世代シークエンスを用いた致死性不整脈の新たな原因遺伝子の探索

使用下一代测序寻找致命性心律失常的新致病基因

• 批准号: 20K08420
• 负责人: 八木原 伸江
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08420/
• 关键词: 不整脈; 次世代シークエンス; 原因遺伝子; 不整脈症候群; 遺伝子検査

致死性不整脈や、不整脈を合併した遺伝性の心筋症等の心疾患症例を中心として、心筋細胞に発現するイオンチャネルやその修飾タンパク、心筋の発生や維持にかかわる転写因子やmicro RNA等をターゲットとする独自で構築した次世代シークエンスのパネルを用いて遺伝子解析を施行している。すでに得られている結果に関しては、既報の変異が同定された症例については除外する作業を行っている。既報の変異が同定されなかった症例に関して、各疾患における原因遺伝子の新規の変異が同定されたものはさらに除外している。既知の原因遺伝子に変異が同定されなかった症例について、アミノ酸の置換や、塩基の欠失および挿入を伴う変異を病原性候補変異と考え同定していく。同定された新規の変異に関しては、同じ疾患の複数の症例に共通する遺伝子を原因遺伝子である可能性が高い遺伝子と考えて解析している。また、心筋のイオンチャネル遺伝子については、コーディング領域のみでなくプロモーター領域や、エクソンに近接するイントロン領域のシークエンスも次世代シークエンスの手法を使用して解析を行っているため、これらの領域の変異に関しても同定していく予定である。個々の症例に関して、臨床所見（家族歴、不整脈の種類や発作時の状況、心電図の特徴等）の詳細と、同定された変異との関連について解析をおこなっている。疾患の発端者のみでなく、家族の症例を増やすことにより、より疾患と変異との関連を深く解析することが可能となる。

使用在心肌细胞中表达的离子通道，涉及心肌发展和维持的转录因子和微RNA的转录因子和微RNA的转录因素，主要在诸如遗传性心肌病等心脏病的情况下，与杀活的心脏疾病有关，与心脏疾病相关，与心脏疾病相关，与心脏疾病相关。关于已经获得的结果，我们正在努力排除已确定突变的病例。对于未鉴定出先前报道的突变的情况，进一步排除了每种疾病的病因基因的新突变。如果在已知的致病基因中尚未鉴定突变，涉及氨基酸取代的突变，基础缺失和插入被认为是致病性候选突变。关于确定的新突变，同一疾病的多种病例共有的基因被认为是可能是病因的基因。此外，由于心肌离子通道基因不仅通过编码区域进行分析，而且还通过启动子区域和使用下一代测序方法接近外显子的内含子区域的序列进行了分析，我们计划在这些区域中识别突变。对于每种情况，我们分析临床发现（家族史，心律不齐的类型，癫痫发作的情况，心电图的特征等）的细节以及所鉴定突变之间的关联。通过不仅增加疾病的概率，而且在家庭中增加病例的数量，可以进一步对疾病与突变之间的关系进行更深入的分析。