A Construction of Drug Design Theory based on the Hydration of Proteins

基于蛋白质水合的药物设计理论构建

基本信息

批准号：
21K06107
负责人：
吉留崇
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06107/
关键词：
タンパク質水和深層学習溶液理論リガンドリガンド結合

项目摘要

既存のリガンド結合予測法では無視されていた「水和」を顕に考慮することで、リガンド結合予測精度を向上させることを目指し、以下の研究を行った。（１）水和分布を高速かつ正確に予測する深層学習モデル「gr Predictor」の論文を出版した。（２）「gr Predictor」とグリッドベースの不均一溶液理論（GIST）を融合し、水和熱力学量の分布を高速で計算する深層学習モデルを開発した。構築した深層学習モデルのパフォーマンスを調べるために、10個のタンパク質に適用した。具体的には、リガンドが結合する際にタンパク質から移動する水分子の自由エネルギーを計算した。構築した深層学習モデルとGISTの両方で行い、結果を比較した。その結果、深層学習モデルで得た水分子の自由エネルギーのGIST計算結果からの誤差率は、約4%であった。この結果は、我々の深層学習が高精度でGISTの計算結果を再現できることを意味する。また、我々の深層学習モデルは、水和自由エネルギー分布を約1分程度で計算することが出来、この計算時間はGIST計算（2日程度）の約1/1000であった。よって、我々の深層学習モデルは、高速にかつ正確に水和自由エネルギー分布を計算できることが分かった。(3) 創薬への応用に向けて、「gr Predictor」と水を顕に考慮したドッキング手法（A.H. Mahmoud, et al., Commun. Chem., 2020, 3, 19）を融合した。（４）2量体界面の水和分布を「gr Predictor」で予測することに成功した。（５）単純流体を用いて、分子性流体用積分方程式理論で得られた水和エントロピーを定量的に再現する手法について、論文を出版した。（６）AlphaFold2で生成される立体構造において、側鎖の向きがPDB構造と異なること、また、それを拡張アンサンブル法で修正できる可能性について、論文を出版した。

我们进行了以下研究，旨在通过明确考虑“水合”来提高配体结合预测的准确性，而“水合”在现有的配体结合预测方法中被忽略。（1）发表了快速准确预测水合分布的深度学习模型“gr Predictor”的论文。（2）我们开发了一种深度学习模型，通过结合“gr Predictor”和基于网格的异质解理论（GIST），快速计算水合热力学量的分布。为了检查构建的深度学习模型的性能，我们将其应用于 10 种蛋白质。具体来说，他们计算了当配体结合时从蛋白质移动的水分子的自由能。我们使用构建的深度学习模型和 GIST 进行了测试，并比较了结果。结果，利用深度学习模型获得的水分子自由能的GIST计算结果的错误率约为4%。这个结果意味着我们的深度学习可以高精度地重现 GIST 计算结果。此外，我们的深度学习模型能够在大约 1 分钟内计算出水合自由能分布，这大约是 GIST 计算所需时间（大约 2 天）的 1/1000。因此，我们的深度学习模型能够快速准确地计算水合自由能分布。 (3) 为了应用于药物发现，我们将“gr Predictor”与考虑水的对接方法结合起来(A.H. Mahmoud, et al., Commun. Chem., 2020, 3, 19)。 (4)我们使用“gr Predictor”成功预测了二聚体界面的水合分布。 (5) 我们发表了一篇关于使用简单流体定量再现从分子流体积分方程理论获得的水合熵的方法的论文。 (6) 我们发表了一篇论文，介绍了 AlphaFold2 生成的 3D 结构中侧链的方向与 PDB 结构不同的事实，以及使用扩展集成方法纠正此问题的可能性。