Host defense peptide LL-37 modulates the pathogenesis of sepsis by inducing the release of exosomes

宿主防御肽 LL-37 通过诱导外泌体释放来调节脓毒症的发病机制

基本信息

批准号：
20K07486
负责人：
長岡功
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

敗血症では、宿主が細菌感染に対して反応することにより、大量のサイトカインが産生され、多臓器不全や全身性のショックを引をき起こす。しかし敗血症はいまだに有効な治療法がなく、先進国でも致死率が高い疾患である。我々はこれまでに、敗血症マウスモデル (盲腸結紮穿刺 : cecal ligation and puncture, CLP) を用いた研究により、ヒト生体防御ペプチドLL-37をCLPマウスに投与すると、敗血症の症状を軽減させること、また、好中球由来の細胞外小胞 (エクトソーム：大きさ200 nm以上) が増加することを明らかにした。そこで我々は、LL-37が好中球を刺激して、敗血症の病態を改善させるようなエクトソームを放出させるのではないかという観点からエクトソームの機能を解析している。今年度の研究によって、マウス骨髄から単離した好中球をLL-37で刺激すると、好中球のLL-37受容体であるFPR2 (formyl peptide receptor 2) およびCXCR2 (ケモカイン受容体) を介して、エクトソームの放出が促進されることがわかった。また、このエクトソーム放出は、Ca2+ シグナル、calpain (Ca2+-dependent cysteine protease) 、ROCK (Rho-associated protein kinase) に依存していることがわかった。さらに、好中球をLL-37で刺激した時に放出されるエクトソームをCLPマウスに投与すると、生存率の向上が見られ、また、この時に、血液中および腹水中の細菌数が減少していた。さらにCLPマウスの各臓器の炎症状態を評価したところ、特に肺において顕著な炎症性細胞の浸潤および組織内出血が観察されたが、好中球から放出されたエクトソームをCLPマウスに投与すると、肺の炎症反応が軽減されることがわかった。

在败血症中，随着宿主对细菌感染的反应，会产生大量的细胞因子，从而导致多器官衰竭和全身性质的冲击。但是，败血症仍然是一种没有有效治疗的疾病，在发达国家的致死率很高。到目前为止，我们一直在使用败血症小鼠模型（Cecal结扎和打孔，CLP）来减少败血症的症状，通过将人类的生物防御性肽LL-37施加到CLP小鼠，中性细胞（外观：200 nm或更多）。增加。因此，我们正在从LL-37的角度分析卵形体的功能，从而刺激中性粒细胞并释放改善败血症病理学的ektosom。今年的研究通过FPR2（甲基肽受体2）和CXCR2（趋化因子受体）刺激了小鼠骨髓中的中性培养基球。发现该卵形体的释放取决于Ca2+信号，钙蛋白酶（Ca2+依赖性半胱氨酸蛋白酶）和岩石（Rho相关蛋白激酶）。此外，如果将LL-37刺激良好的中性球释放到CLP小鼠时，则释放了良好的中性球，请提高生存率，并且目前减少了血液和腹水的细菌数量。此外，当评估CLP小鼠的每个器官的炎症状态时，观察到炎症细胞和内部出血的浸润，尤其是在肺中，但是当将中性粒细胞释放到CLP小鼠时，肺部释放出肺部时，肺部施用。