肝OATP内在性基質の体内動態メカニズム解析による生理学的薬物速度論モデルの確立

分析内源性肝OATP底物药代动力学机制，建立生理药代动力学模型

基本信息

批准号：
20K07209
负责人：
吉門崇
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Yokohama College of Pharmacy
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

肝臓に発現するorganic anion transporting polypeptide 1B1/1B3 (OATP1B1/1B3) はアニオン性薬物の肝取り込みを担っており、多くの薬物間相互作用(DDI) に関与することから創薬および臨床で重要視されている。本研究では、DDIを予測するためのバイオマーカーになり得るOATP1B内在性基質の一つ、ヘム生合成の中間代謝物であるコプロポルフィリン(CPs)に着目し、精緻な生理学的薬物速度論(PBPK)モデルを構築することでDDI予測に役立てる方法論を確立する。令和4年度は、複数の臨床データ(CP-I血中濃度推移)を矛盾なく説明可能なPBPKモデルのパラメータセットを得るために、強力なパラメータ推定法である Cluster Gauss-Newton Method (CGNM)を用いた解析を実施し、論文化した（Yoshikado et al. CPT-PSP 2022）。CGNMは、パラメータ初期値の範囲を設定して多数のパラメータセットを発生させて計算を開始し、候補解を得ることができる。OATP1B阻害薬リファンピシン(RIF)によるCP-Iへの影響を明らかにした2つの臨床試験における血中濃度データを解析し、DDIを説明する上で本質的なパラメータ（CP-Iの肝固有クリアランスと生合成速度、RIFによるOATP1B阻害定数）を見出した。また、別のグループが報告したインド人のデータ（Lai et al. JPET 2016）を解析して同様の結果が得られることを示し2022日本臨床薬理学会にて発表した。さらに、前臨床から臨床へのCP-I体内動態解析結果の橋渡しのため、カニクイザルのデータをPBPK-CGNMで解析したところ（2023日本薬剤学会にて発表予定）、ヒトと近い範囲で得られたパラメータを見出すとともに、種差の存在も示唆された。

在肝脏中表达的有机阴离子运输多肽1B1/1B3（OATP1B1/1B3）是负责阴离子药物的肝脏摄取的，并且在药物发现和临床实践中被认为很重要，因为它参与了许多药物吸毒相互作用（DDIS）。这项研究的重点是副磷脂（CPS），coctop1b内生生物合成的替代物，是一种OATP1B内源性底物之一，可以成为预测DDI的生物标志物，并建立一种可以通过构建精美的物理学药物药物（PBPKK）模型来预测DDI的方法。在2022年，使用强大的参数估计方法进行分析并使用簇高斯 - 纽顿方法（CGNM）进行培养，以获取PBPK模型的一组参数，该参数可以一致地解释多个临床数据（CP-I血液浓度趋势）（Yoshikado等人CPT-PPT-PSP 202222）。 CGNM可以设置一系列初始参数，并生成一组参数以启动计算并获得候选解决方案。我们分析了来自两项临床试验的血液浓度数据，这些临床试验揭示了OATP1B抑制剂利福平（RIF）对CP-I的影响，并发现了解释DDI的基本参数（CP-I的肝脏特异性清除率和生物合成速率，以及RIF的常数OATP1B抑制）。此外，分析了另一组（Lai等人JPET 2016）的印第安人的数据显示相似的结果，并在2022年日本临床药理学学会上介绍。此外，为了弥合从临床前到临床的CP-I体外动力学分析的结果，使用PBPK-CGNM（计划在2023年日本药物学会中呈现）分析了cynomolgus猴子的数据，结果表明，该参数在接近人类的范围内得到了差异，并暗示了该物种的存在。

项目成果

期刊论文数量（13）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

トランスポーター内在性基質のPBPKモデリングに基づいた薬物相互作用リスクの定量的予測

基于转运蛋白内源性底物的PBPK模型定量预测药物相互作用风险

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
大久保友隆;松本靖彦;張　音実;杉田　隆;吉門崇
通讯作者：
吉門崇

肝トランスポーターを介した薬物相互作用のバイオマーカーを用いた予測―新しい計算科学に基づいた生理学的薬物速度論モデル構築による予測法の提案

使用生物标志物预测肝脏转运蛋白介导的药物相互作用 - 提出基于新计算科学的生理药代动力学模型构建的预测方法

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
田頭祐依;江頭早紀;森本麻友香;江口幸臣;中野貴文;入江圭一;細川雅人;山下郁太;佐野和憲;三島健一;吉門崇
通讯作者：
吉門崇

Cluster Gauss-Newton method analyses of PBPK model parameter combinations of coproporphyrin-I based on OATP1B-mediated rifampicin interaction studies.

DOI：
10.1002/psp4.12849
发表时间：
2022-10
期刊：
CPT-PHARMACOMETRICS & SYSTEMS PHARMACOLOGY
影响因子：
3.5
作者：
Yoshikado, Takashi;Aoki, Yasunori;Mochizuki, Tatsuki;Rodrigues, A. David;Chiba, Koji;Kusuhara, Hiroyuki;Sugiyama, Yuichi
通讯作者：
Sugiyama, Yuichi

ATP1B内在性基質コプロポルフィリンIと阻害薬リファンピシンとの相互作用解析　～生理学的薬物速度論モデルとクラスターガウスニュートン法の活用～

ATP1B内源性底物粪卟啉I与抑制剂利福平的相互作用分析~利用生理药代动力学模型和聚类高斯-牛顿法~

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
吉門崇;青木康憲;望月達貴;千葉康司;楠原洋之;杉山雄一
通讯作者：
杉山雄一

Global parameter estimation for the physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model of coproporphyrin I, an endogenous substrate for hepatic OATP1B, by Cluster Gauss-Newton method

通过 Cluster Gauss-Newton 方法估计粪卟啉 I（肝 OATP1B 的内源性底物）基于生理学的药代动力学 (PBPK) 模型的全局参数

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Takashi Yoshikado;Yasunori Aoki;Tatsuki Mochizuki;Koji Chiba;Hiroyuki Kusuhara;and Yuichi Sugiyama
通讯作者：
and Yuichi Sugiyama