がん転移治療のための膜透過ペプチドを用いたsiRNA医薬の開発

使用穿膜肽开发用于治疗癌症转移的 siRNA 药物

基本信息

批准号：
20K07214
负责人：
櫨川舞
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Fukuoka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

核酸医薬は、がんをはじめとする多様な難治性疾患の治療薬となり得ることから、その実用化に大きな期待が寄せられている。しかしながら、酵素で容易に分解を受け、細胞膜を通過できない特徴から核酸の実用化にはドラッグデリバリーシステム（DDS）が必要不可欠である。本研究課題では、全身投与可能ながん転移治療薬開発を目指すため、効率的に細胞内に送達され活性成分が細胞質内に放出される製剤設計を行い、その治療効果についてマウスメラノーマ肺転移モデルを用いて検討することを目的とした。2020年度よりペプチドに生分解性高分子乳酸・グリコール酸共重合体PLGAを結合させることで独自設計のコンジュゲートの合成に取り組み、これまでにペプチド-PLGAコンジュゲートと核酸-PLGAコンジュゲートを混合した混合ミセル製剤を調製し、がん細胞指向性核酸搭載ミセル製剤の設計を行ってきた。ペプチドのPLGAとのコンジュゲート化の利点として明らかになったことは、ペプチド-PLGAが細胞内透過性を高めたミセルを形成すること、ペプチドの配列設計によって標的細胞への指向性が制御できること、ミセル粒子の電荷を制御できることであり、すなわちペプチド自身に活性がある場合細胞内移行性の低いペプチドの活性を高めるペプチドデリバリーのためのナノキャリアになり得たことである。本年度は、本製剤の特徴であるペプチドで制御可能な粒子表面の電荷が体内分布に与える影響について、「in vivoでの体内分布」を分子イメージング装置を用いて評価した。その結果、局所投与の場合は正電荷の粒子が効率よく細胞内に移行すること、静脈内投与の場合は中性電荷の粒子が比較的がん細胞に集積しやすいこと、負電荷の粒子の場合は非特異的な細胞への送達が回避できることが明らかとなった。

核酸药物有潜力作为包括癌症在内的多种疑难杂症的治疗药物，其实际应用被寄予厚望。然而，药物递送系统（DDS）对于核酸的实际应用至关重要，因为它们很容易被酶降解并且不能穿过细胞膜。在这个研究项目中，为了开发一种可以全身给药的治疗癌症转移的药物，我们将设计一种能够有效递送到细胞中并将活性成分释放到细胞质中的制剂，并检查其对小鼠黑色素瘤的治疗效果本研究的目的是使用以下方法检查结果。自2020年以来，我们一直致力于通过将可生物降解的聚合物乳酸/乙醇酸共聚物PLGA与肽结合来合成独特设计的缀合物，到目前为止，我们已经混合了肽-PLGA缀合物和核酸-PLGA缀合物。我们制备了混合胶束制剂，并设计了负载癌细胞亲性核酸的胶束制剂。肽与PLGA缀合的优点已被揭示：肽-PLGA形成细胞内渗透性增加的胶束，肽序列设计允许控制对靶细胞的靶向，并且可以控制胶束颗粒的电荷，换句话说，如果由于肽本身具有活性，可以作为肽递送的纳米载体，提高细胞渗透性较低的肽的活性。今年，我们使用分子成像设备来评估颗粒表面的电荷对其在体内分布的影响，该电荷可由肽（该制剂的特征）控制。其结果是，当局部给药时，带正电的粒子更有效地转移到细胞中，当静脉内给药时，中性带电的粒子相对更容易在癌细胞中积聚，而带负电的粒子更容易在癌细胞中积聚。在这种情况下可以避免非特异性递送至细胞。