抗がん薬の作用メカニズムにおけるPARPと活性酸素シグナル伝達機構の解明

阐明抗癌药物作用机制中的PARP和活性氧信号转导机制

• 批准号: 20K07210
• 负责人: 水谷 秀樹
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Kinjo Gakuin University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07210/
• 关键词: PARP阻害薬; 抗がん薬; アントラサイクリン系抗がん薬; 活性酸素種; アポトーシス; 過酸化水素; ミトコンドリア; PARP; 活性酸素; シグナル伝達

PARP (poly ADP ribose polymerase) は、損傷したDNA鎖を修復する酵素である。PARPを分子標的とするPARP阻害薬の有用性が、がん治療において確認されている。PARP阻害薬は従来の抗がん薬と比べ副作用が少ない。PARP阻害薬は特定のDNA修復異常を示すがんに有効であるが、PARP阻害薬と従来の抗がん薬との併用も有効であると考えており、抗がん薬の作用機序におけるPARPと活性酸素種 (ROS)、並びに抗がん薬とPARP阻害薬との関係を解明することが目的である。今年度は、抗がん薬としてのDoxorubicin (DOX)を用い、DOXの細胞毒性に対するPARP阻害薬の影響を検討した。PARP阻害薬としてOlaparibを用い、細胞としてヒト前骨髄性白血病細胞HL-60を使用した。細胞生存率はトリパンブルーを用い、Countess Automated Cell Counter (Invitrogen) で測定した。細胞死のマーカーとして、蛍光顕微鏡（EVOS FLoid Imaging System, Invitrogen）でのヘキスト33342によるクロマチン凝縮、Tali Image-Based Cytometer (Invitrogen)による細胞サイズとミトコンドリア膜電位を測定した。DOX（濃度：0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1.0 μM；反応時間：24 h）は、HL-60細胞に対し細胞生存率を低下させ、この低下はOlaparibにより増強された。また、DOXによるミトコンドリア膜電位の低下もOlaparibによって増強された。一方、クロマチン凝縮、細胞サイズの低下については、Olaparibにより抑制された。DOXの細胞毒性は、Olaparibにより増強が見られたが、相反するデータもあり、さらなる検討が必要である。

PARP（Poly ADP核糖聚合酶）是一种恢复受损DNA链的酶。靶向PARP的PARP抑制剂的有用性已在癌症治疗中得到证实。与常规抗癌药物相比，PARP抑制剂具有较少的副作用。 PARP抑制剂对于指示特定的DNA修复异常的癌症有效，但被认为与PARP抑制剂和常规抗癌药物相结合，以及抗癌药物的作用机理。物种（ROS），抗癌药物和PARP抑制剂。今年，我们使用阿霉素（DOX）作为抗癌药物来检查PARP抑制剂对DOX细胞中毒的影响。 Olaparib被用作PARP抑制剂，用作细胞，使用HL-60人类骨盆白血病细胞。使用Tripan Blue通过Countess Automated Cell Counter（Invitrogen）测量细胞存活率。作为细胞死亡的标记，在荧光显微镜（EVOS FLOID成像系统，Invitrogen）中，由Hex 33342的染色质凝结，基于TALI图像的cyotogen（Invitrogen）细胞大小和线粒体膜。 DOX（浓度：0.05、0.1、0.2、0.5、1.0μM；反应时间：24小时）降低了细胞的存活率对HL-60细胞，Olaparib增强了这种降低。 Olaparib还增加了由于DOX引起的线粒体膜电位的降低。另一方面，奥拉帕里抑制了染色质冷凝和细胞尺寸的降低。 Olaparib增加了DOX的细胞中毒，但也有矛盾的数据，需要进一步考虑。

项目成果

PARP阻害薬オラパリブが抗がん薬ピラルビシンの細胞毒性に与える影響

PARP抑制剂奥拉帕尼对抗癌药物吡柔比星细胞毒性的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 水谷秀樹;箕田祥子;星川真理子;宮澤大介;前田徹;Aswin Mangerich;Alexander Buerkle;川西正祐
• 通讯作者: 川西正祐

University of Konstanz(ドイツ)

康斯坦茨大学（德国）

Idarubicin, an Anthracycline, Induces Oxidative DNA Damage in the Presence of Copper (II).

伊达比星 (Idarubicin) 是一种蒽环类药物，在存在铜 (II) 的情况下会诱导氧化 DNA 损伤。

• DOI: 10.21873/anticanres.14548
• 发表时间: 2020
• 期刊: Anticancer Research
• 影响因子: 2
• 作者: Mizutani H;Shiga C;Imai M;Ikemura K;Kitamura Y;Ohta K;Miyazawa D;Sakanashi M;Tahira T;Maeda T;Hiraku Y;Kawanishi S.
• 通讯作者: Kawanishi S.

Characterization of Zinc(II) Complex of 1,4,7,10-Tetrazacyclododecane and Deprotonated 5-Fluorouracil (FU) in Crystalline/Solution States and Evaluation of Anticancer Activity: Approach for Improving the Anticancer Activity of FU

• DOI: 10.1016/j.inoche.2022.110221
• 发表时间: 2022-11
• 期刊: Inorganic Chemistry Communications
• 影响因子: 3.8
• 作者: Yoshimi Ichimaru;Koichi Kato;Rina Nakatani;K. Sugiura;H. Mizutani;Emiko Kinoshita-Kikuta;T. Koike;Wanchun Jin;Masanori Imai;H. Kurosaki

アントラサイクリン系抗がん薬アムルビシンによる細胞死の解析

蒽环类抗癌药物氨柔比星诱导细胞死亡的分析

• 发表时间: 2023
• 作者: 水谷秀樹;星川真理子;川西正祐
• 通讯作者: 川西正祐