ヘム結合依存的二量化蛋白質PGRM1の阻害アッセイ系の開発と天然阻害剤の探索

抑制测定系统的开发并寻找血红素结合依赖性二聚化蛋白PGRM1的天然抑制剂

基本信息

批准号：
20K07111
负责人：
WIN NWET
金额：
$ 2.75万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07111/
关键词：
生物活性化合物ミャンマー

项目摘要

PGRMC1は，がん細胞内のヘムと結合することで単量体から二量体へと重合化し，次いで，がんの増殖に関わる上皮成長因子の受容体(EGFR)と会合することで，がん増殖シグナルを活性化する膜結合性ヘムタンパク質である。よって，PGRMC1とヘムの結合を阻害する化合物の探索は膵臓がん等の難治性がんの増殖阻害とそれらのがんの薬剤耐性阻害の両作用を有する新たながん治療薬の開発に繋がることが大いに期待される。昨年度において，ミャンマー産ショウガ科植物Kaempferia pulchra根茎の酢酸エチル抽出がPGRMC1の2量体形成に対して阻害活性を示すことを明らかにしていた。今年度は，本抽出液から各種クロマトグラフィー用いて化合物の単離を行った。その結果，2種の新規Δ8(14),15-イソピマラン型ジテルペノイドshanpanootols GとHを3種のΔ8(14),15-イソピマラン型ジテルペノイド(1R,2S,5S,7S,9R,10S,13R)-1,2,7-trihydroxypimara-8(14),15-diene，(1R,2S,5S,9R,10S,13R)-1,2-dihydroxypimara-8(14),15-dien-7-one，及びroscorane Cとともに得ることに成功した。しかし，得られた化合物はいずれもPGRMC1の2量体形成阻害活性を示さなかった。一方，他の活性について検討した結果，shanpanootols Hと(1R,2S,5S,9R,10S,13R)-1,2-dihydroxypimara-8(14),15-dien-7-oneがHIV-1の多機能性アクセサリー蛋白質R (Vpr)に対して阻害活性を示すことが明らかとなった。

PGRMC1是一种膜结合的血红素蛋白，通过结合癌细胞中的血红素到二聚体聚合，然后与涉及癌症生长的表皮生长因子（EGFR）的受体相关联，以激活癌症生长信号。因此，备受期待的是，抑制PGRMC1和血红素结合的化合物的搜索将导致新的癌症治疗剂的发展，这些癌症既可以抑制胰腺癌等难治性癌症的生长，例如抑制这些癌症的耐药性。去年，据透露，缅甸生姜植物kaempferia pulchra Rhizome的乙酸乙酸乙酯表现出抑制性活性，以抗PGRMC1中二聚体的形成。今年，使用各种色谱从提取物中分离出化合物。 As a result, two novel Δ8(14), 15-isopimarane diterpenoids shanpanotols G and H were obtained together with three Δ8(14), 15-isopimarane diterpenoids (1R, 2S, 5S, 7S, 9R, 10S, 13R)-1,2,7-trihydroxypimara-8(14), 15-diene, (1R, 2S, 5s，9r，10s，13r）-1,2-二羟基肌二胺-8（14），15-Dien-7-One和RoscoraneC。但是，所获得的化合物均未显示PGRMC1的二聚体形成抑制作用。另一方面，研究了其他活动，并发现Shanpanotols H和（1R，2s，5s，9r，10s，10s，13r）-1,1,2-二羟基二胺-8（14），15-Dien-Dien-7-dien-7-7-n-Dien-7-7-n-Dien-7-7-n-Dien-7-n-7-n-7-n-7-7-n-7-7-n-7-7-n-Dihydroxypimara-8（15）则表现出对HIV-1的多功能蛋白质R（vpr）的抑制作用。