スルファチド類縁体の構造活性相関研究：新規作用機序インフルエンザ薬創製の基盤構築

硫苷脂类似物构效关系研究：为创造新作用机制流感药物奠定基础

基本信息

批准号：
21K05297
负责人：
八須匡和
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

スルファチド (3-O-硫酸化ガラクトシルセラミド) は、生体内に普遍的に存在する糖脂質であり、インフルエンザ感染時にウイルスの産生を促進させている。この働きはスルファチドとウイルスタンパク質であるヘマグルチニン (HA) の相互作用に起因する。本研究ではこの相互作用に着目し、アニオン原子団である硫酸基を鍵とした種々のスルファチド類縁体を化学合成し、これまで不明確であったスルファチドとHA間の構造活性相関を調査し、その作用メカニズムについて分子レベルでの理解を目指す。同時に、スルファチドとHAの結合を阻害する類縁体について、既存薬とは異なる作用機序をもった新規インフルエンザウイルス増殖阻害剤として応用する基盤を構築する。本年度はアグリコンをトリメチルシリルエチル基とした天然型および3位リン酸型のスルファチド類縁体のスケールアップ合成および3位デオキシ型類縁体の合成に着手した。出発原料のメチル α-D-ガラクトピラノシドに対して、スズアセタールを介したベンジル化を行い、3位のみをベンジルエーテル保護したガラクトース誘導体を得た。保護基を入れ替えた後に3位のヒドロキシ基をS-メチルキサンテートおよびチオカルボニルイミダゾレートに変換した。それぞれの化合物に対してラジカルによる還元を行った結果、S-メチルキサンテート誘導体からの3位デオキシ化誘導体の収率が良好であった。得られたデオキシ化誘導体に対してアセトリスを行い、テトラアセタート体へと変換した。現在はこの類縁体のアグリコンをトリメチルシリルエタノールとするための合成を進めている。

硫脂（3-O-硫酸化半乳糖神经酰胺）是一种糖脂，普遍存在于生物体中，在流感感染期间促进病毒产生。这种作用是由于脑硫苷脂和病毒蛋白血凝素 (HA) 之间的相互作用所致。在本研究中，我们着眼于这种相互作用，利用阴离子原子团硫酸酯基团化学合成了各种硫苷脂类似物，并研究了迄今为止尚不清楚的硫苷脂和透明质酸之间的结构-活性关系。其作用机制在分子水平上。同时，我们将为抑制硫苷脂与透明质酸结合的类似物作为与现有药物作用机制不同的新型流感病毒生长抑制剂的应用奠定基础。今年，我们开始用三甲基甲硅烷基乙基苷元放大合成天然和3-磷酸硫苷脂类似物，以及3-脱氧型类似物的合成。起始原料甲基α-D-吡喃半乳糖苷通过缩醛锡进行苄基化，得到仅在3位具有苄基醚保护的半乳糖衍生物。取代保护基后，3位羟基转化为S-甲基黄原酸酯和硫代羰基咪唑酸酯。各化合物自由基还原的结果是，由S-甲基黄原酸酯衍生物得到3-脱氧衍生物的收率良好。将所得脱氧衍生物进行acetris处理，将其转化为四乙酸酯。目前，我们正在着手合成这种三甲基硅乙醇类似物的苷元。