Synthesis of the lead compound of PPI inhibitor, Dityromycin

PPI抑制剂先导化合物二酪霉素的合成

基本信息

批准号：
21K05059
负责人：
砂塚敏明
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

【目的】本研究の合成標的であるDityromycin (1)は、 1977年に北里研究所の大村らによって放線菌より単離された中分子天然物である。構造的特徴としては、イソジチロシン型環状トリペプチド構造とデヒドロイソロイシン酸化型異常アミノ酸を含む大環状デカデプシペプチドである。単離から45年が経過した現在もなお本化合物の絶対立体構造の決定はなされていない。また、その生物活性としては、偏性好気性、嫌気性菌に対し、70Sリボソーム内S12タンパクと結合することで、翻訳伸長因子EF-Gとのタンパク質間相互作用 (PPI)を阻害する。そこで我々は1の新規PPI阻害剤としての開発を目指し、1の誘導体創製を指向した全合成経路の確立および全合成的アプローチによる絶対立体構造の決定を行うこととした。【方法】1の全合成を目指すにあたって、のちの効率的な誘導体ライブラリー創製を可能とする収束的な逆合成を立案した。すなわち1を大きく3つのフラグメント、Northertn part (2)、Southern part (3)、Eastern part (4)に分割し、それぞれの合成経路を確立し終盤にて結合させることによって全合成を目指すものである。これにより、構造、官能基変換を施した各々のフラグメントを組み合わせることによって多様な誘導体合成が迅速に実現できると考えた。【結果】先に示した逆合成に従って、フラグメント2、３、4のグラムスケール合成にも許容な合成経路を確立し、1を構成するアミノ酸ユニットの全てを備えたデカペプチド 6の合成を達成した。現在、我々は6における保護基の除去およびマクロ環化を行う検討を行なっており、残り数工程にて1の全合成を達成する予定である。

[目的]本研究的合成靶标二酪霉素(1)是北里研究所的Omura等人于1977年从放线菌中分离得到的中分子天然产物。其结构特征是含有异二酪氨酸型环状三肽结构和脱氢异亮氨酸氧化异常氨基酸的大环十肽。即使在分离 45 年后的今天，这种化合物的绝对三维结构仍未确定。此外，其生物活性还在于，通过与70S核糖体中的S12蛋白结合，抑制专性需氧和厌氧细菌与翻译延伸因子EF-G的蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)。因此，我们的目标是开发1作为一种新型PPI抑制剂，并决定建立1的衍生物的全合成路线，并采用全合成方法确定其绝对三维结构。 [方法]为了实现1的全合成，我们设计了一种收敛逆合成，该方法随后可以实现高效的衍生库创建。换句话说，我们的目标是通过将1分为三个主要片段：北部部分（2）、南部部分（3）和东部部分（4），为每个部分建立合成路线，并在最后阶段将它们组合起来，从而实现全合成。 .我们相信，这使我们能够通过组合经过结构和官能团变化的片段来快速合成各种衍生物。 [结果] 根据上述逆合成，我们建立了适合克级合成片段2、3、4的合成路线，并实现了十肽6的合成，该十肽6具有上述所有氨基酸单元。构成1..我们目前正在研究6的保护基脱除和大环化，并计划在剩下的几步中完成1的全合成。

项目成果

期刊论文数量（17）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

新規PPI阻害剤創製を指向した中分子天然物ジチロマイシンの全合成研究 -2-

中分子天然产物二酪霉素全合成研究，旨在打造新型PPI抑制剂-2-

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
金井田將裕;野口吉彦;鈴木大貴;廣瀬友靖;砂塚敏明
通讯作者：
砂塚敏明

Unified enantioselective total synthesis of 3,6-dioxygenated diketopiperazine natural products, diatretol and lepistamides A, B and C

3,6-二氧化二酮哌嗪天然产物、二曲醇和lepistamides A、B和C的统一对映选择性全合成

DOI：
10.1016/j.tetlet.2021.152895
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
1.8
作者：
Shu Takahashi; Aoi Kimishima; Tomoyasu Hirose; Takeshi Yamada; Akihiro Sugawara; Tatsuya Shirahata; Yoshihiko Noguchi; Masato Iwatsuki; Rei Hokari; Aki Ishiyama; Yoshinori Kobayashi; Toshiaki Sunazuka
通讯作者：
Toshiaki Sunazuka

北里大学大村智記念研究所生物有機化学研究室

北里大学大村聪纪念研究所生物有机化学实验室

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Discoveries and Syntheses of Highly Potent Antimalarial Troponoids

高效抗疟药物 Troponoids 的发现和合成

DOI：
10.1248/cpb.c21-00132
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
1.7
作者：
R. Saito; G. Sennari; A. Nakajima; A. Kimishima; M. Iwatsuki; A. Ishiyama; R. Hokari; T. Hirose; T. Sunazuka.
通讯作者：
T. Sunazuka.

Pd-catalyzed Regio- and Stereoselective Hydrostannylation of an Alkyl Ethynyl Ether/One-Pot Stille Coupling Enables a Synthesis of 14-Membered Macrolactone of Luminamicin

Pd 催化的烷基乙炔基醚/一锅 Stille 偶联的区域和立体选择性氢甲锡烷基化能够合成鲁米米星的 14 元大环内酯

DOI：
10.1021/acs.orglett.1c00183
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
5.2
作者：
Akihiro Sugawara; Hirokazu Takada; Tomoyasu Hirose; Aoi Kimishima; Takeshi Yamada; Masaki Toda; Toru Kojima; Takanori Matsumaru; Toshiaki Sunazuka
通讯作者：
Toshiaki Sunazuka