Boron based first-class drug discovery for contribution to a longevity society

硼基一流药物发现，为长寿社会做出贡献

• 批准号: 20K06972
• 负责人: 太田 公規
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Showa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K06972/
• 关键词: ホウ素クラスター; ホウ酸エステル; 加齢性疾患; ラジカル捕捉作用; エストロゲン受容体; 化合物ライブラリー; ランダムスクリーニング; ホウ素化合物; 革新的創薬; カルボラン; 抗酸化作用

本研究では、ホウ素の物理化学的特徴に焦点をあてながら、加齢性疾患を標的とした革新的新薬の創出を目指している。そして、これまで本研究者が遂行してきたホウ素クラスターを基盤とした持続的な創薬イノベーション、ホウ素の性質を利用した従来にはないメカニズムの医薬化合物創出やホウ素の新たな性質を見いだし、それを創薬へ応用する破壊的創薬イノベーションを研究の柱としている。現在の日本における超高齢化社会では、加齢に伴うタンパク質の変性に起因する難治性の疾患が多くを占めており、変性タンパク質の再生抑制や除去による疾患の制御が日本の長寿社会を支援すると考えられる。そこで、タンパク質を変性させる原因と考えられている生体内における酸化反応の持続的制御や、原因タンパク質の直接的分解を促す低分子化合物の創製を目指した。本研究者が構築したホウ素化合物ライブラリーから見出したラジカル捕捉化合物をリードとして、様々な誘導体を合成した。現在、それらのラジカル捕捉活性を精査している。また、リード化合物自体のラジカル捕捉メカニズムが明らかではないので、分光分析および誘導体化からラジカル捕捉メカニズムの探索を進めた。しかしながら、明確なメカニズムを決められるデータを得るまでには至っていない。持続的創薬イノベーションでは、昨年度に論文として発表した抗エストロゲン化合物をホウ酸エステル化することで、癌細胞内で産生された活性酸素で活性代謝物に変化する次世代抗エストロゲンの創製を進めた。少量のBis-ホウ酸エステルを得ることに成功し、現在、生物活性評価用のサンプルを合成中である。

这项研究旨在创建针对年龄相关疾病的创新新药，重点介绍硼的理化特征。研究支柱是基于该研究人员迄今为止一直在进行的硼簇的可持续药物发现创新，这是利用硼龙特性的前所未有的药物化合物机制的创造，以及使用颠覆性药物发现创新，将其用于药物发现。在当今日本的超级衰老社会中，许多疾病是由与衰老相关的蛋白质变性引起的难治性疾病，并且人们认为，通过抑制和消除贬低蛋白质来控制疾病将支持日本的长寿社会。因此，我们旨在创建小分子化合物，以可持续地控制体内的氧化反应，这被认为是蛋白质变性的原因，并促进致病蛋白的直接降解。使用该研究人员构建的硼化合物库中发现的自由基清除化合物合成了各种衍生物。目前，他们正在检查他们的激进清除活动。此外，由于铅化合物本身的根部捕获机制尚不清楚，因此我们通过光谱分析和衍生化开始搜索根部捕获机制。但是，尚未获得可以确定明确机制的数据。在可持续的药物发现创新中，我们一直在开发下一代抗雌激素，这些抗雌激素可以通过抗雌激素化合物的硼酸酯化来转化为活跃的代谢产物，这些抗雌激素是去年发表的。我们已经成功获得了少量的两酯酯，目前正在合成样品以进行生物活性评估。

项目成果

カルボランを用いた実践的な低分子創薬研究

使用碳硼烷进行实用小分子药物发现研究

• 发表时间: 2022
• 期刊: 月刊 細胞
• 作者: 皆瀨麻子;太田公規
• 通讯作者: 太田公規

アルキルアミノ側鎖を持たないエストロゲン受容体パーシャルアゴニストの創製

无烷基氨基侧链的雌激素受体部分激动剂的创建

• 发表时间: 2023
• 作者: 太田公規;皆瀨麻子;小川卓巳;遠藤泰之
• 通讯作者: 遠藤泰之

Development of Force Field Parameters for <i>p</i>-Carborane to Investigate the Structural Influence of Carborane Derivatives on Drug Targets by Complex Formation

开发<i>p</i>-碳硼烷的力场参数，以研究碳硼烷衍生物通过复合形成对药物靶点的结构影响

• DOI: 10.1248/bpb.b20-00656
• 发表时间: 2020
• 期刊: Biological and Pharmaceutical Bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: Kato Koichi;Nakayoshi Tomoki;Inoue Hiroki;Fukuyoshi Shuichi;Ohta Kiminori;Endo Yasuyuki;Kurimoto Eiji;Oda Akifumi
• 通讯作者: Oda Akifumi

ホウ素クラスターの化学的特徴を利用した新規核内アンドロゲン受容体full-antagonistの創製

利用硼簇的化学特性创建新型完全拮抗核雄激素受体

• 发表时间: 2022
• 作者: 太田公規;皆瀨麻子;藤井晋也;小田彰史
• 通讯作者: 小田彰史

ホウ素クラスターの基礎化学的研究から実践的な創薬研究まで

从硼团簇的基础化学研究到实用药物发现研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 井上 悠揮;廣兼 司;吉田 昌裕;太田公規
• 通讯作者: 太田公規