Development of helical promoter sequence and its application for bioactive peptides.

螺旋启动子序列的开发及其在生物活性肽中的应用。

• 批准号: 20K06958
• 负责人: 三澤 隆史
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: National Institute of Health Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K06958/
• 关键词: ヘリカルテンプレート; タンパク質間相互作用; ビタミンD受容体; 非天然アミノ酸; ヘリカル構造; タンパク質間相互作用阻害剤; 酵素耐性; ペプチド; post-modification; クリックケミストリー

ペプチドは人体の構成要素の一つであり、受容体やホルモンなどの機能性分子として生体内で様々な機能を果たしている。そのため、ペプチドに着目した化学・生化学的研究が広く進められている。近年では、タンパク質間の相互作用を阻害するペプチドの開発や、膜透過ペプチド(CPP, Cell-penetrating peptide)を利用したマクロ分子の細胞内導入法といった応用研究が報告され、ペプチド分子の機能化は魅力的な研究課題の一つである。ペプチドが機能を発揮するためには機能発現に必要な官能基が空間的に適切な位置に配置されることが必要である。そのため、ペプチド自体の構造を制御する方法論の確立は機能性ペプチドの開発のために必須である。合成ペプチドを用いて天然タンパク質の構造モチーフを具現化するアプローチについて、最も進められているのがヘリカル構造の構築である。代表者はこれまでに、安定なヘリカル構造を形成するペプチドをテンプレートとして、天然アミノ酸からなるペプチドに連結することで、ペプチド全体のヘリカル構造が誘起されることを見出している。そこで、本研究では、生理活性ペプチドのヘリカル構造を安定化する構造修飾およびペプチドの細胞膜透過性向上を志向した細胞膜透過性ペプチドの連結を行い、細胞内で機能しうる生理活性ペプチドの開発を行なった。その結果、核内受容体の一つであるビタミンD受容体のコアクチベータとの相互作用を阻害する新規ヘリカルペプチドの開発に成功した。本ペプチドは、細胞内でVDRの転写活性化を阻害し、VDRの標的遺伝子発現を抑制することを明らかにした。

肽是人体的成分之一，并作为功能分子（例如受体和激素）提供多种功能。因此，关注肽的化学和生化研究正在广泛进行。近年来，已经报道了应用研究，例如抑制蛋白质之间相互作用的肽的发展，以及使用膜 - 渗透肽（CPP）的细胞内引入大分子，肽分子的功能化是有趣的研究主题之一。为了使肽执行其功能，有必要将功能组放置在适当的空间位置所需的功能组。因此，建立控制肽本身结构的方法对于功能肽的发展至关重要。最先进的方法是使用合成肽体现天然蛋白质的结构基序是螺旋结构的结构。代表以前已经发现，通过将形成稳定的螺旋结构作为模板形成稳定的螺旋结构的肽与由天然存在的氨基酸组成的肽，诱导整个肽的螺旋结构。因此，在这项研究中，我们开发了可以通过稳定生理活性肽的螺旋结构并连接旨在提高肽细胞膜通透性的细胞膜通透性肽的结构修饰来在细胞中发挥作用的生物活性肽。结果，我们成功地开发了一种新型的螺旋肽，该肽抑制了维生素D受体（其中一种核受体）与共激活剂的相互作用。该肽抑制VDR在细胞中的转录激活，并抑制VDR的靶基因表达。

项目成果

ビタミンD受容体の転写機能を調節する 新規ペプチドフォルダマーの開発

开发调节维生素 D 受体转录功能的新型肽折叠体

• 发表时间: 2022
• 作者: 寺地穂果;若原裕子;野呂尭広;坂田樹理;古田未有;植田浩史;徳山英利;三澤隆史
• 通讯作者: 三澤隆史

Helical Foldamers and Stapled Peptides as New Modalities in Drug Discovery: Modulators of Protein-Protein Interactions

• DOI: 10.3390/pr10050924
• 发表时间: 2022-05-01
• 期刊: PROCESSES
• 影响因子: 3.5
• 作者: Tsuchiya，Keisuke;Kurohara，Takashi;Demizu，Yosuke
• 通讯作者: Demizu，Yosuke

Structural development of helix-stabilized block peptides for intracellular delivery of siRNA

用于细胞内递送 siRNA 的螺旋稳定嵌段肽的结构开发

• 发表时间: 2022
• 作者: 桑田日佳里;永井文菜;丸田隆典;石川孝博;小川貴央;三澤隆史，大岡伸通，平野元春，大庭誠，井上貴雄，出水庸介
• 通讯作者: 三澤隆史，大岡伸通，平野元春，大庭誠，井上貴雄，出水庸介

生理活性ペプチドの効率的導出に向けたヘリカルテンプレートの開発

开发高效衍生生物活性肽的螺旋模板

• 发表时间: 2022
• 作者: 三澤隆史;加藤巧馬;伊藤貴仁;大岡伸通;井上貴雄;土井光暢;出水庸介
• 通讯作者: 出水庸介

次世代中分子ペプチド医薬品創出に向けた基盤技術の開発

开发下一代中分子肽药物的基础技术

• 发表时间: 2021
• 作者: Shota Nagasawa;Yusuke Sasano;Yoshiharu Iwabuchi;三澤 隆史
• 通讯作者: 三澤 隆史