治療抵抗性を有するがん幹細胞を標的とした抗がん剤としてのシクロデキストリンの開発

开发环糊精作为针对治疗耐药的癌症干细胞的抗癌剂

基本信息

批准号：
20K07085
负责人：
小野寺理沙子
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本申請研究では、環状マルトオリゴ糖であるシクロデキストリン (CyD) に葉酸 (FA) を修飾した葉酸修飾メチル-β-CyD (FA-M-β-CyD) を用いて、がん治療のみならず再発・転移を抑制可能な新規抗がん剤の開発を目指す。近年、がんの再発・転移の原因としてがん幹細胞仮説が提唱されており、がん治療後に残存したがん幹細胞に対する治療薬の開発が活発に行われている。しかしながら、既存の抗がん剤の多くは、がん細胞の高い増殖効果に着目した化合物であり、増殖速度が遅いがん幹細胞に対しては十分な治療効果を示さない。一方、シクロデキストリン誘導体であるメチル-β-CyD に、がん標的リガンドとして葉酸を修飾した FA-M-β-CyD は、既存の抗がん剤とは異なる細胞死誘導機構を有する。よって、FA-M-β-CyD が、がん細胞のみならず、がん幹細胞に対しても高い抗がん活性を示すか否かについて検討する。昨年度までの検討において、FA-M-β-CyD は、婦人科がんの中で最も死亡率が高く、さらに腹膜へ転移した腹膜播種では予後不良である卵巣がん細胞に対して、優れた殺細胞効果を示し、その殺細胞効果誘導に既存の抗がん剤とは異なり、オートファジーの関与が示唆された。そこで、本年度は、腹膜播種モデルマウスを作成し、FA-M-β-CyD の in vivo 抗腫瘍効果を評価した。その結果、FA-M-β-CyD は、腹膜播種モデルマウスに腹腔内投与後、既存の抗がん剤と比較して、優れた抗腫瘍効果を示すことが示唆された。さらに、FA-M-β-CyD は、多臓器への転移を抑制する可能性が示唆された。今後は、FA-M-β-CyD の体内動態および in vivo での抗腫瘍効果誘導メカニズムの解明を行う予定である。

在本次提交的研究中，我们将使用叶酸修饰的甲基-β-CyD（FA-M-β-CyD），这是一种用叶酸（FA）修饰的环状麦芽低聚糖环糊精（CyD），不仅可以治疗癌症，还可以治疗癌症。还复发。・致力于开发可以抑制转移的新抗癌药物。近年来，癌症干细胞假说被提出作为癌症复发和转移的原因，并且针对癌症治疗后残留的癌症干细胞的治疗药物的开发正在积极进行。然而，现有的许多抗癌药物都是注重对癌细胞的高增殖作用的化合物，而对增殖速度缓慢的癌症干细胞没有表现出足够的治疗效果。另一方面，FA-M-β-CyD是用叶酸修饰的环糊精衍生物甲基-β-CyD作为癌症靶向配体，具有与现有抗癌药物不同的细胞死亡诱导机制。因此，我们将研究FA-M-β-CyD是否不仅对癌细胞而且对癌症干细胞都表现出高抗癌活性。截至去年的研究表明，FA-M-β-CyD 对妇科癌症中死亡率最高的卵巢癌细胞具有优异的疗效，并且对于已转移至腹膜的腹膜播散的预后较差。细胞杀伤作用，与现有的抗癌药物不同，有人认为自噬参与诱导细胞杀伤作用。因此，今年，我们创建了小鼠腹膜传播模型，并评估了FA-M-β-CyD的体内抗肿瘤作用。结果表明，FA-M-β-CyD对腹膜播散模型小鼠腹腔内给药后，与现有抗癌药物相比表现出更优异的抗肿瘤作用。此外，有人认为 FA-M-β-CyD 可能抑制多个器官的转移。未来，我们计划阐明FA-M-β-CyD的药代动力学及其在体内诱导抗肿瘤作用的机制。