ケトン体はうつ病、PTSDの新たな治療となりうるか

酮体可以成为治疗抑郁症和创伤后应激障碍的新方法吗？

• 批准号: 19K17089
• 负责人: 山梨 豪彦
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tottori University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-11-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K17089/
• 关键词: PTSD; ケトン体; BHB; うつ病; SPS; MCT; βヒドロキシ酪酸; 中鎖脂肪酸

βヒドロキシ酪酸（BHB）は体内で生成されるケトン体の一つで、抗炎症作用、抗酸化作用を有することが報告されている。研究代表者らはこれまでにうつ病モデルラットに対するBHBの投与が抗うつ作用、抗不安作用を有することを報告した。そこで、初年度終了までに、PTSDモデルラットにおけるBHBの症状緩和効果を検証した。Single Prolonged Stress（SPS）の暴露によりPTSDモデルラットを作成し、SPS暴露の2週後に不安行動を評価した。PTSDモデルラットにおいて、高架式十字迷路試験（EPM）でのopen arms での滞在時間及び侵入回数は減少した。一方、βヒドロキシ酪酸（BHB）を反復皮下投与されたPTSDモデルラットにおいては、open arms での滞在時間及び侵入回数は増加した。オープンフィールド試験を用いて評価したラットの自発的運動活性は、SPSによってもBHB投与によっても有意に変化しなかった。またPTSDモデルラットにおいては、非PTSDモデルラットと比べて血中のTNF-α、IL-1β濃度は有意に上昇していたが、2週間のBHBの反復投与によりTNF-αの上昇は抑制された。BHBの投与がPTSDモデル動物に対して抗不安を有し、それは全身性の抗炎症作用を介している可能性が示唆された。さらにこの成果を元に、BHBを用いた治療を臨床応用に近づけるため、中鎖脂肪酸油（MCT）の経消化管投与がPTSDモデルに対する抗不安効果を有するか検証する予定である。現在、ラットに対するMCTの経管投与によりBHBの血中濃度が上昇することを確認した。さらにMCTの経消化管投与により、うつ病モデル動物における抗うつ効果を検証している。こちらは慢性予測不能ストレスや社会的敗北ストレスを用いてうつ病モデル動物を作っているが、行動実験の結果が安定しないため試験を繰り返している。

β-羟基丁酸（BHB）是体内产生的酮体之一，据报道具有抗炎和抗氧化作用。主要研究人员此前曾报道，给抑郁模型大鼠施用 BHB 具有抗抑郁和抗焦虑作用。因此，到第一年年底，我们验证了 BHB 对 PTSD 模型大鼠的症状减轻作用。通过单次长期应激（SPS）暴露创建 PTSD 模型大鼠，并在 SPS 暴露后 2 周评估焦虑行为。在 PTSD 模型大鼠中，张开双臂的时间和高架十字迷宫测试 (EPM) 期间的侵入次数减少。另一方面，在接受重复皮下注射β-羟基丁酸（BHB）的PTSD模型大鼠中，张开双臂的时间和侵入的次数增加。使用旷场测试评估的大鼠自发运动活动，SPS 或 BHB 给药均未显着改变。此外，在PTSD模型大鼠中，与非PTSD模型大鼠相比，血液中TNF-α和IL-1β浓度显着增加，但重复施用BHB 2周抑制了TNF-α的增加。 BHB 的给药对 PTSD 模型动物具有抗焦虑作用，表明这可能是通过全身抗炎作用介导的。此外，基于这些结果，为了使基于BHB的治疗更接近临床应用，我们计划验证通过胃肠道施用中链脂肪酸油（MCT）是否对PTSD模型具有抗焦虑作用。我们现在已经证实，给大鼠静脉注射 MCT 会增加 BHB 的血液浓度。此外，我们正在通过胃肠道给予MCT来验证抑郁症模型动物的抗抑郁作用。这种方法利用慢性不可预测的应激和社会失败应激来创建抑郁症的动物模型动物，但行为实验的结果不稳定，因此需要重复测试。