老化に伴い発症するミトコンドリア関連性疾患の機能解析と予防治療

随衰老发生的线粒体相关疾病的功能分析及预防治疗

基本信息

批准号：
21K11678
负责人：
八木美佳子
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K11678/
关键词：
ミトコンドリア NAD+老化リソソーム NMN HIF1α NAD合成

项目摘要

ミトコンドリアタンパク質p32心臓特異的ノックアウトマウス（p32cKO）を拡張型心筋症モデルマウスとして用い、疾病発症メカニズムの解析と予防治療の開発を目的として研究を行った。我々の用いたp32cKOでは、発症メカニズムとしてミトコンドリア翻訳機能障害からNAD合成量が低下し、それにともないリソソーム機能低下によりオートファジー分解能低下を見出した。NADは老化とともに減少することが知られており、ミトコンドリアやリソソームの機能低下にもつながる。したがって、p32cKOで減少するNAD量を増加させることができれば治療効果が期待できると考えた。NAD前駆体NMNを投与し、その効果を検証した。NMNは飲水により2か月齢より投与し、9か月齢で心臓を採取しその効果を検証した。NMN投与によって、p32cKOは心筋症の改善がみられ、寿命も伸びた。その効果は、特にリソソーム機能に影響し、オートファジーによる分解能は改善したがミトコンドリア機能の改善は見られなかった。NMNはミトコンドリア病の近本的な治療には効果はなかったが、ミトコンドリア機能障害から生じるリソソーム機能障害には効果を発揮した。さらに、NMNの投与開始時期を2か月齢から６か月齢に変更すると寿命改善効果は得られなかった。NMNは長期投与によって改善効果が期待できると考えている。また、p32cKOではフェロトーシスが誘導されていることがわかったため、フェロトーシスによる細胞死にもNMNは効果があるのか検証した。

线粒体蛋白p32心脏特异性基因敲除小鼠（p32cko）用作扩展的心肌病模型小鼠，并进行了研究，目的是分析疾病发作和开发预防治疗的机制。在我们的p32CKO中，线粒体翻译功能障碍已因线粒体翻译功能障碍而降低了NAD合成，并且由于溶酶体功能降低而导致的自噬分辨率下降。已知NAD随着衰老而减少，导致线粒体和溶酶体的降低。因此，我认为，如果p32cko减少的NAD量可能会增加NAD的量，则可以预期它具有治疗作用。给予NAD前体NMN并验证效果。 NMN是通过饮用水从两岁的时候进行的，在九个月时收集了心脏，并验证了其效果。 NMN的政府改善了P32CKO，并提高了其寿命。这种作用特别受溶酶体功能的影响，改善了自噬的降解，但线粒体功能没有改善。 NMN无效治疗线粒体疾病，但在线粒体功能障碍引起的溶酶体功能障碍中有效。此外，将NMN政府的开始从2年更改为6岁，没有改善生活的影响。 NMN认为，长期管理可以期望有所改善。在p32cko中，事实证明，ferroto WASP是诱导的，因此NMN可有效地通过铁质病细胞死亡。

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ミトコンドリア機能障害による心不全の病態解析と治療戦略

线粒体功能障碍所致心力衰竭的病理分析及治疗策略

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Itakura Yoko;Sasaki Norihiko;Toyoda Masashi;八木美佳子
通讯作者：
八木美佳子

ミトコンドリアダイナミクス　機能研究から疾患・老化まで

线粒体动力学：从功能研究到疾病和衰老

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
板倉　陽子;佐々木　紀彦;豊田　雅士;石原孝也　前田真希　石原直忠
通讯作者：
石原孝也　前田真希　石原直忠

ミトコンドリアとリソソームの新分子機序

线粒体和溶酶体的新分子机制

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Wu Hongyan;Nakamura Toshiyuki;Guo Yingnan;Hirooka Miho;Zhang Gongliang;Munemasa Shintaro;Murata Yoshiyuki;Fujita Akiko;Nakamura Yoshimasa;八木美佳子
通讯作者：
八木美佳子

ミトコンドリア翻訳障害による心筋症発症メカニズムとその治療

线粒体翻译受损导致心肌病的发生机制及其治疗

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yamasaki;Tamura Y;Kaga H;Sato M;Kiya M;Kadowaki S;Suzuki R;Furukawa Y;Sugimoto D;Funayama T;Someya Y;Kakehi S;Nojiri S;Satoh H;Kawamori R;Watada H;八木美佳子
通讯作者：
八木美佳子

ミトコンドリア　疾患治療の新時代

线粒体疾病治疗的新时代