レチノイン酸シグナルと相互作用を持つ顎顔面形成に関わる新規病的因子の解析

与视黄酸信号相互作用的颌面部形成相关的新病理因素的分析

• 批准号: 21K10159
• 负责人: 大原 春香
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K10159/
• 关键词: 顎顔面形成不全; レチノイン酸シグナル; Rdh10; 歯科矯正

口唇口蓋裂や後鼻孔閉鎖等を始めとする顎顔面形成不全は、先天性疾患の中でも高頻度で発生する多因子性疾患である。胎生期のレチノイン酸（RA）シグナルの異常により口唇口蓋裂と後鼻孔閉鎖が併発すること、更にRAシグナルは様々な遺伝的要因や環境的要因と相互作用を持つ事が知られており、これらの多因子疾患の病因において中心的な役割を果たしている可能性がある。今年度は、顎顔面形成不全の原因となる環境的要因との相互関係について明らかにすることを目的とした。RAシグナルは環境的要因であるアルコールと相互作用を持つことが知られており、この相互作用が口唇口蓋裂や後鼻孔閉鎖を含む顎顔面形成不全の発生において、どの様な役割を示すかを解明する。胎生初期のマウスにエタノールを作用させたところ、Rdh10ノックアウトマウスの口蓋裂の症状が悪化することが示された。また、胎生期のどのような時期に、Rdh10やエタノールが顎顔面形成不全の病因となる影響を及ぼすかを詳細に解析した。その結果、胎生8.5日より前にRdh10をノックアウトした個体や胎生13.5日頃にエタノール投与を行ったマウスで、より強い表現型がみられた。このことから、遺伝的要因、環境的要因が胎生時期特異的に重要となる時期が存在することが示唆された。さらに、RAシグナルの異常により発現の乱れが生じることが示されるShhに関して、前脳腹側の神経上皮でShhを欠失させたマウスおよび前脳腹側の神経上皮と口腔・咽頭上皮でShhを欠失させたマウスの2種類のマウス胎児の頭部形態を調べた。その解析の結果、神経上皮のShhは脳形成を介して頭蓋底・上顎形成に大きく影響するが、口蓋形成への関与は限定的であること、また口腔・咽頭上皮のShhは頭蓋底形成には関与せず、上顎遠位部、口蓋や下顎全体の形成に影響することが示唆された。

上颌面发育不良，包括唇裂，​​pa和鼻后闭合，是在先天性疾病中经常发生的多因素疾病。视黄酸（RA）信号在胚胎周期中的异常会导致唇裂和鼻后闭合，并且众所周知，RA信号与​​多种遗传和环境因素相互作用，并且可能在这些多作用疾病的发病机理中起核心作用。今年，目的是阐明引起颌面异常发育不良的环境因素之间的关系。已知RA信号与​​酒精的环境因素相互作用，我们将探讨这种相互作用在颌面发育不良的发展中的作用，包括唇裂和唇裂和鼻腔后闭合。乙醇对早期胚胎生命的小鼠的作用表明，RDH10敲除小鼠的left裂症状恶化。此外，我们详细分析了胎儿阶段的哪个时期以及RDH10和乙醇如何具有上颌面发育不良的发病机理。结果，在8.5天之前击倒RDH10的个体中观察到了更强的表型，而在13.5天大约13.5天的胚胎寿命接受乙醇的小鼠中。这表明遗传和环境因素在胎儿时期特别重要。 Furthermore, for Shh, which is shown to cause disruption in expression due to abnormal RA signals, we investigated the head morphology of two types of mouse fetuses: mice that had Shh deleted in the ventral nerve epithelium on the forebrain and mice that had Shh deleted in the ventral nerve epithelium and the oral and pharyngeal epithelium on the forebrain.分析表明，尽管神经上皮中的SHH对颅底和上颌形成的形成具有重大影响，但其参与味觉的形成是有限的，并且SHH在口腔和咽部上皮中的SHH并不涉及颅底的形成，并影响远处的颅骨形成。

项目成果

Retinoic Acid Deficiency Underlies the Etiology of Midfacial Defects

视黄酸缺乏是中面部缺陷的病因

• DOI: 10.1177/00220345211062049
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Dental Research
• 影响因子: 7.6
• 作者: Wu Y.;Kurosaka H.;Wang Q.;Inubushi T.;Nakatsugawa K.;Kikuchi M.;Ohara H.;Tsujimoto T.;Natsuyama S.;Shida Y.;Sandell L.L.;Trainor P.A.;Yamashiro T.
• 通讯作者: Yamashiro T.