Multi-layered mutations in patient with Gorlin syndrome may affect the phenotype

Gorlin 综合征患者的多层突变可能影响表型

基本信息

批准号：
21K10103
负责人：
小野寺晶子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo Dental College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-01-04 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

Hedgehog受容体であるPTCH1の機能喪失変異はGorlin症候群を引き起こし、大脳鎌の石灰化、二分肋骨、顎骨内の角化嚢胞など多彩な表現型を生じる。PTCH1の機能喪失変異はヘッジホッグ経路を活性化して様々な病態が生じることが知られている。一方PTCH1の変異部位は一定でなく、各患者の変異部位とヘッジホッグシグナルの活性化やその表現型との関係は未だ明らかでない。この点を明らかにするために、我々はこれまでPTCH1の変異部位の解析に加えて、PTCH1と他のヘッジホッグ受容体であるPTCH2, BOCの多重変異がヘッジホッグシグナル活性を変化させることを明らかにしてきた。本研究では遺伝子解析と疾患iPS細胞を用いた疾患モデルを組み合わせ、Hh受容体群の遺伝子変異で誘導されるHhシグナル活性化レベルの違いを明らかにし、シグナル活性化レベルと表現型を関連づけ、病気発症に関わるシグナルレベルの閾値を明らかにする。Hh受容体群の多重遺伝子変異の解析により病態発生機構を解明することを目的とする。我々のグループはGolrin症候群患者の責任遺伝子となりうるPTCH1,PTCH2,SMO, SUFUを一度に解析可能な遺伝子パネルを作成した。またこのパネルを使用しGolrin症候群患者の遺伝子変異解析を行い、複数名の患者からPTCH1,PTCH2に変異が確認されたことを報告している。またExomeシークエンスを用いて同一患者に多発性に生じた歯原生角化嚢胞、基底細胞癌における遺伝子変異を報告した。

Hedgehog 受体 PTCH1 的功能丧失突变会导致 Gorlin 综合征，导致多种表型，包括大脑镰钙化、肋骨分叉和颌骨内角化囊肿。已知 PTCH1 的功能丧失突变会激活刺猬通路并引起各种病理状况。另一方面，PTCH1的突变位点并不是恒定的，每个患者的突变位点与hedgehog信号激活及其表型之间的关系仍不清楚。为了澄清这一点，除了分析 PTCH1 中的突变位点之外，我们还发现 PTCH1 和其他 Hedgehog 受体（PTCH2 和 BOC）中的多个突变会改变 Hedgehog 信号传导活性。在本研究中，我们结合遗传分析和使用患病 iPS 细胞的疾病模型来阐明 Hh 受体组基因突变诱导的 Hh 信号激活水平的差异，将信号激活水平和表型关联起来，并研究与疾病相关的疾病。与起始相关的信号电平阈值。本研究的目的是通过分析Hh受体组的多个基因突变来阐明发病机制。我们课题组创建了一个基因panel，可以同时分析PTCH1、PTCH2、SMO和SUFU，这可能是Golrin综合征患者的致病基因。此外，使用该面板，我们分析了 Golrin 综合征患者的基因突变，并报告在多名患者中证实了 PTCH1 和 PTCH2 的突变。我们还使用外显子组测序报告了同一患者中发生的多个牙源性角化囊肿和基底细胞癌的基因突变。

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Induced pluripotent stem cells from homozygous Runx2-deficient mice show poor response to vitamin D during osteoblastic differentiation

DOI：
10.1007/s00795-022-00317-w
发表时间：
2022-04
期刊：
Medical Molecular Morphology
影响因子：
1.8
作者：
H. Aoki;E. Suzuki;Takashi Nakamura;Shoko Onodera;A. Saito;M. Ohtaka;M. Nakanishi;K. Nishimura;Atsushi Saito;Toshifumi Azuma
通讯作者：
H. Aoki;E. Suzuki;Takashi Nakamura;Shoko Onodera;A. Saito;M. Ohtaka;M. Nakanishi;K. Nishimura;Atsushi Saito;Toshifumi Azuma

Development of a targeted gene panel for the diagnosis of Gorlin syndrome