EphA4活性化により生じる高分化型口腔癌メトロノーム化学療法耐性機構の解明

阐明EphA4激活引起的高分化口腔癌节律化疗耐药机制

基本信息

批准号：
21K10084
负责人：
喜名振一郎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K10084/
关键词：
メトロノーム化学療法

项目摘要

メトロノーム化学療法は、低容量頻回投与のレジュメに基づいて行う。メトロノーム化学療法は多くの施設で行われているにもかかわらず、その耐性機構に関しては不明である。我々は、口腔扁平上皮癌に対して、bleomycin と S-1 を併用した術前メトロノーム化学療法のphase I/II 試験を行い、その化学療法感受性を病理組織学的に検討した。高分化型腫瘍では、抗癌剤感受性が低下していた。高分化型頭頸部扁平上皮癌と低中分化型頭頸部扁平上皮癌の抗癌剤感受性の違いを、TCGA (The Cancer Genome Atlas) を用いた解析により、その説明を試みた。受容体型チロシンキナーゼ EphA4 が高分化型において高発現していた。Upstream regulator analysis を行った結果、EphA4 が高発現している頭頚部扁平上皮癌組織では、mTOR 経路が不活性化し、T 細胞関連遺伝子も抑制されていることが明らかになった。EphA4 ブロッキングペプチド(KYL)を、高分化型口腔扁平上皮癌細胞に暴露したところ、mTOR の活性化を確認した。さらにTCGA を用いた解析から、高分化型腫瘍においては、低中分化型腫瘍と比較して形質細胞様樹状細胞や、CD8 T細胞の浸潤が少なくなっていた。これらのことから、高分化型腫瘍は、低中分化型腫瘍と比較してcold tumor (腫瘍微小環境において、免疫系が排除されている腫瘍）であることが判明した。さらに、KYLと抗癌剤を高分化型口腔扁平上皮癌細胞株に暴露したところ、相乗的に癌細胞が死滅することも観察した。以上のようなメカニズムでEphA4 は高分化型口腔扁平上皮癌のメトロノーム化学療法耐性に関与していることをEuropean Journal of Pharmacology 誌に報告した。

节拍器化疗是根据频繁给药的简历进行的。尽管在许多设施中进行了节拍器化学疗法，但其耐药性机制尚不清楚。我们使用博霉素和S-1对口服鳞状细胞癌进行了术前节拍器化学疗法的I/II期试验，并在组织病理学上检查了其化学疗法易感性。抗癌药物易感性降低了差异分化的肿瘤。我们试图通过使用癌症基因组图集（TCGA）分析来解释良好分化的头部和颈部鳞状细胞癌和低压分化头和颈部鳞状细胞癌之间抗癌药物敏感性的差异。受体型酪氨酸激酶EPHA4以差异化的形式高度表达。上游调节剂分析表明，在高度表达EPHA4的鳞状细胞癌组织中，MTOR途径被灭活，也抑制了与T细胞相关的基因。 EPHA4阻断肽（KYL）暴露于分化良好的口服鳞状细胞癌细胞，表明MTOR的激活。此外，使用TCGA进行分析表明，在分化良好的肿瘤中，纤溶酶树枝状细胞和CD8 T细胞的侵袭不如低压分化的肿瘤在良好的肿瘤中普遍。这些发现表明，与低中度分化的肿瘤相比，分化良好的肿瘤是冷肿瘤（在肿瘤微环境中排除免疫系统的肿瘤）。此外，我们观察到Kyl和抗癌药物暴露于良好的口服鳞状细胞癌细胞系，导致癌细胞协同死亡。我们在《欧洲药理学杂志》中报道说，Epha4参与了良好分化的口腔鳞状细胞癌中的节拍器化学疗法耐药性。