甲状腺癌治療のためのRETキナーゼ阻害ペプチドの開発

开发用于治疗甲状腺癌的RET激酶抑制肽

基本信息

批准号：
21K09570
负责人：
武田湖州恵
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Chubu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09570/
关键词：
チロシンキナーゼ RET がんペプチド

项目摘要

多くのチロシンキナーゼ阻害剤が甲状腺がんを含むがんの分子標的療法に用いられている。しかし、その作用機序は非常に似通っており、全く機序の異なる薬剤はほとんどないのが現状である。これまで我々は、甲状腺がんをはじめ複数のがんの発症に関与するRETチロシンキナーゼの活性を、従来の阻害剤とは全く異なるシステインを介した機序により制御できることを明らかにしてきた。本研究では、RETキナーゼをこの新しい機序を介して阻害するペプチドを用い、分子標的療法を開発することを目的としている。これまでに、主に甲状腺がんを引き起こすRET-PTC1、及び既存のATP結合阻害剤が効きにくい遺伝子変異RET（特にゲートキーパー変異を持つRET）に対して、阻害ペプチドの有用性を報告した。本年度は、ゲートキーパー変異を持つRETを発現した細胞の増殖に対する阻害ペプチドの効果を、さらに調べるため、変異RETと阻害ペプチド遺伝子の恒常発現細胞を作製した。発現が十分得られた複数のクローンで、RETの活性の指標である905Yのリン酸化及びRET下流シグナルであるERKのリン酸化が低下していた。その結果、これらの細胞の増殖も抑制されていた。また、これまで阻害ペプチドは、細胞・動物モデルいずれにおいても、発現ベクターを遺伝子導入する方法でその有効性を検討してきた。本研究では、阻害ペプチドを細胞内へ直接投与する方法の検討を継続している。膜透過性ペプチドとの融合により、細胞に直接ペプチドを導入できることが確認でき、細胞内でRETの活性の抑制が認められた。

许多酪氨酸激酶抑制剂用于癌症的靶向治疗，包括甲状腺癌。但它们的作用机制非常相似，目前几乎没有机制完全不同的药物。迄今为止，我们发现RET酪氨酸激酶的活性可以通过与传统抑制剂完全不同的半胱氨酸介导的机制来控制，RET酪氨酸激酶参与包括甲状腺癌在内的多种癌症的发展。本研究的目的是开发一种分子靶向疗法，使用一种肽通过这种新机制抑制 RET 激酶。到目前为止，我们已经报道了抑制肽对主要导致甲状腺癌的 RET-PTC1 以及现有 ATP 结合抑制剂效果较差的基因突变 RET（特别是具有看门突变的 RET）的有用性。今年，为了进一步研究抑制肽对表达具有看门突变的RET细胞增殖的影响，我们生成了组成型表达突变RET和抑制肽基因的细胞。在具有足够表达的多个克隆中，RET活性指标905Y的磷酸化和RET下游信号ERK的磷酸化降低。结果，这些细胞的增殖也受到抑制。此外，通过在细胞和动物模型中导入表达载体的基因，研究了抑制肽的有效性。在这项研究中，我们正在继续研究直接将抑制肽注入细胞的方法。证实该肽可以通过与膜渗透性肽融合而直接引入细胞中，并且观察到细胞内RET活性的抑制。