間質細胞との相互作用で前立腺がん細胞に発現するストマチンの発現機構と腫瘍抑制作用

前列腺癌细胞中stomatin与基质细胞相互作用的表达机制及抑癌作用

• 批准号: 21K09419
• 负责人: 佐藤 朗
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Shiga University of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09419/
• 关键词: Stomatin; EPHA3; EphrinA5; NCAM2; 遺伝子発現; 前立腺がん; 抗腫瘍作用; がん微小環境; ストマチン; アポトーシス; 腫瘍抑制; PDPK1-Aktシグナル

前立腺がん細胞が周囲の間質細胞と接触すると、どのようにがん細胞の振舞いが変化するのかという点に着目し、間質細胞との細胞間接触によってがん細胞で発現が増加する遺伝子として、抗腫瘍作用を有する細胞膜裏打タンパク質Stomatin（ストマチン）を同定した。本研究の目的は、ストマチンの抗腫瘍作用の分子機構ならびにその発現制御機構、さらに、ヒト前立腺がん組織でのストマチン発現の病理学的意義を検討することである。ストマチンの発現制御機構に関して、がん細胞での遺伝子発現プロファイルとsiRNAを用いたKDの研究から、前立腺がん細胞にはEphrinA5とその受容体EPHA3/7が特異的に発現しており、前立腺がん細胞間でのEphrinA5とEPHA3/7の結合により生じる細胞内シグナル伝達がストマチンの発現を抑制していることを見出した。逆に、前立腺がん細胞間に間質細胞が割入ってこの結合を阻害すると、ストマチンの発現は増加する。GABA作動性介在ニューロンの研究から、NCAMがEPHA3の活性を促進するという知見がある（J Biol Chem 291, 26262-26272, 2016）。そのため、LNCaP細胞においてNCAM familyの発現を検討したところ、NCAM2がLNCaP細胞に高発現していることが明らかになった。さらに、NCAM2のKDによって、ストマチンの発現上昇が観察されたことから、EphrinA5-EPHA3/7と共にNCAM2がストマチンの発現制御に関与していることが示唆された。加えて、ドミナントネガティブ型となる細胞内ドメインを欠失させたEPHA3変異体を作成し、LNCaP細胞に発現させたところ、ストマチンの発現上昇が観察された。よって、EPHA3から伝達される未同定の細胞内シグナルによって、ストマチンの発現が抑制されていることが判明した。

我们重点关注前列腺癌细胞与周围基质细胞接触时行为的变化，我们开发了一些基因，这些基因由于细胞间与基质细胞的接触而在癌细胞中表达增加，我们发现了 Stomatin，一种细胞膜衬里蛋白。具有抗肿瘤活性。本研究的目的是探讨stomatin抗肿瘤作用的分子机制、其表达调控机制以及stomatin在人前列腺癌组织中表达的病理意义。关于stomatin的表达调控机制，KD利用癌细胞中的基因表达谱和siRNA进行的研究揭示了EphrinA5及其受体EPHA3/7在前列腺癌细胞中特异性表达，并且在前列腺癌细胞中我们发现了由stomatin引起的细胞内信号转导。癌细胞之间EphrinA5和EPHA3/7的结合抑制了stomatin的表达。相反，当基质细胞介入前列腺癌细胞之间并阻断这种结合时，stomatin 表达就会增加。对 GABA 能中间神经元的研究表明，NCAM 促进 EPHA3 活性 (J Biol Chem 291, 26262-26272, 2016)。因此，当我们检测LNCaP细胞中NCAM家族的表达时，我们发现NCAM2在LNCaP细胞中高表达。此外，由于 NCAM2 KD，观察到气孔蛋白表达增加，表明 NCAM2 与 EphrinA5-EPHA3/7 一起参与调节气孔蛋白表达。此外，当我们创建缺乏胞内结构域的显性失活EPHA3突变体并在LNCaP细胞中表达它时，我们观察到stomatin的表达增加。因此，表明stomatin的表达受到从EPHA3传递的未鉴定的细胞内信号的抑制。

项目成果

Tumor microenvironment-mediated upregulation of stomatin for suppressing the tumor growth by inhibiting the Akt pathway.

肿瘤微环境介导的造口素上调，通过抑制 Akt 途径抑制肿瘤生长。

• 发表时间: 2021
• 作者: 扇田久和;佐藤朗
• 通讯作者: 佐藤朗

Nor Idayu A. Rahman, 佐藤朗, 清水昭男, 米野雅大, Rasel Molla, Joanne, Ern Chi Soh, Le, Kim Chi Nguyen, 和田晃典, 河内明宏, 扇田久和

Nor Idayu A. Rahman、Akira Sato、Akio Shimizu、Masahiro Yoneno、Rasel Molla、Joanne、Ern Chi Soh、Le、Kim Chi Nguyen、Akinori Wada、Akihiro Kawachi、Hisakazu Ogida

• 发表时间: 2021
• 作者: Shimura H;Mitsui T;et al.;Stomatin possesses tumor-suppressive effect via the PDPK1-Akt signaling axis.
• 通讯作者: Stomatin possesses tumor-suppressive effect via the PDPK1-Akt signaling axis.

Differences Between Patients with and without Atherosclerosis in Expression Levels of Inflammatory Mediators in the Adipose Tissue Around the Coronary Artery

动脉粥样硬化患者与非动脉粥样硬化患者冠状动脉周围脂肪组织炎症介质表达水平的差异

• DOI: 10.1536/ihj.20-585
• 发表时间: 2021
• 期刊: International Heart Journal
• 影响因子: 1.5
• 作者: Suzuki Tomoaki;Ogita Hisakazu;Sato Akira;Minamidate Naoshi;Hachiro Kohei
• 通讯作者: Hachiro Kohei

Role of Afadin in vascular smooth muscle contraction via the Gq－phospholipase Cβ axis to enhance calcium signaling.

Afadin 通过 Gq 磷脂酶 Cβ 轴在血管平滑肌收缩中发挥作用，增强钙信号传导。

• 发表时间: 2022
• 作者: Tatsuya Ihara;Takahiko Mitsui;Hiroshi Shimura;SachikoTsuchiya;Mie Kanda;Satoru Kira;Hiroshi Nakagomi;Norifumi Sawada;Manabu Kamiyama;Eiji Shigetomi;Yoichi Shinozaki;Schuichi Koizumi;Masayuki Takeda;Md Mahbubur Rahman Khan，Akira Sato，Akio Shimizu，Masahiro Komeno，Md Rasel Molla，Hisakazu Ogita
• 通讯作者: Md Mahbubur Rahman Khan，Akira Sato，Akio Shimizu，Masahiro Komeno，Md Rasel Molla，Hisakazu Ogita

Transmembrane protein 168 mutation reduces cardiomyocyte cell surface expression of Nav1.5 through αB-crystallin intracellular dynamics

跨膜蛋白168突变通过αB-晶状体蛋白细胞内动力学降低心肌细胞表面Nav1.5的表达

• DOI: 10.1093/jb/mvab066
• 发表时间: 2021
• 期刊: J Biochem
• 影响因子: 2.7
• 作者: Nguyen LKC;Shimizu A;Soh JEC;Komeno M;Sato A;Ogita H
• 通讯作者: Ogita H