Development of immunomonitoring system that predicts chronic antibody-mediated rejection in kidney transplant recipients

开发预测肾移植受者慢性抗体介导排斥反应的免疫监测系统

基本信息

批准号：
21K09389
负责人：
堀田記世彦
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

腎移植の短期成績は飛躍的に向上しているが、長期的にはドナー特異的抗体による慢性抗体関連型拒絶反応(CAAMR)により移植腎機能廃絶となる症例が多く、この克服が長期成績の向上に必要不可欠である。しかし、CAAMRに対する有効な治療法は未だ確立していない。当研究の目的は、CAAMRとなりうる患者を未然にもしくは可能な限り早期に発見する診断法を開発することと、CAAMR発症のメカニズムを解明することである。当研究は３つからなり令和4年度の研究実績は以下の通りである。１．パラフィン移植腎生検標本を用いたCAAMR関連遺伝子の検索：昨年度の検討で腎機能が正常である患者において移植後1年目、2年目に行った移植腎生検を用いて遺伝子解析した結果、炎症に関連する数種類の遺伝子の発現により5年目にCAAMRに至る症例と至らない症例との区別がつく可能性を示した。今年度は更に症例数を増やして検討し、更なるエビデンスを得ることができた。２．CAAMR早期診断のための尿中バイオマーカーの検索：昨年度と同様に数種類の遺伝子候補について解析中である。３．末梢血リンパ球反応による早期診断法の開発： 200症例につきCFSE/MLR assayを行った結果、腎機能が正常で病理学的にも問題ない患者においてはドナーに対するCD8陽性T細胞の反応は認めないが、CAAMRの患者ではドナーに対するCD8陽性T細胞の強い反応が認めた。また、CD4に関しても同様の所見を認めたが、その中でもTh1，Th17細胞の反応が強く見られた。また、抗ドナー抗体が陽性で腎生検で拒絶を認めない、前CAAMR状態の患者においてもCAAMRの患者と同様の反応を認めた。CFSE/MLR assayによりCAAMRが未然に診断できる可能性を見いだせた。これらについて論文投稿中である。

虽然肾移植的短期效果得到了显着改善，但从长期来看，由于供者特异性抗体引起的慢性抗体相关排斥反应（CAAMR）而导致移植肾丧失功能的情况很多，而克服这一点是改善长期结果的关键。然而，CAAMR 的有效治疗方法尚未建立。本研究的目的是开发一种诊断方法，在CAAMR发生之前或尽早检测出可能发生CAAMR的患者，并阐明CAAMR的发病机制。本研究由三部分组成，2020财年的研究结果如下。 1.利用石蜡移植肾活检标本寻找 CAAMR 相关基因：去年的研究利用肾功能正常患者移植后 1 年和 2 年的移植肾活检进行基因分析，结果显示，与 CAAMR 相关的几类基因的表达炎症可能能够区分出现 CAAMR 的病例和 5 岁时未出现的病例。今年，我们能够进一步增加案件数量并获得更多证据。 2.寻找用于早期诊断 CAAMR 的尿液生物标志物：与去年类似，目前正在分析几个候选基因。 3.基于外周血淋巴细胞反应的早期诊断方法的开发：对200例患者进行CFSE/MLR检测，结果显示，在肾功能正常且无病理问题的患者中，未观察到针对供体的CD8阳性T细胞反应。在 CAAMR 患者中，观察到 CD8 阳性 T 细胞对供体的强烈反应。 CD4也观察到类似的结果，其中在Th1和Th17细胞中观察到强烈的反应。此外，抗供体抗体呈阳性且经肾活检证实无排斥反应的前 CAAMR 患者表现出与 CAAMR 患者相似的反应。我们发现使用 CFSE/MLR 检测提前诊断 CAAMR 的可能性。目前正在提交有关这些主题的论文。

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Long-Term Outcome of ABO-Incompatible Kidney Transplantation in Patients Treated With Low-Dose Rituximab Regimen

采用低剂量利妥昔单抗方案治疗的 ABO 不相容肾移植患者的长期结果

DOI：
10.1016/j.transproceed.2020.10.023
发表时间：
2021
期刊：
Transplantation Proceedings
影响因子：
0.9
作者：
Sasaki Hajime;Hotta Kiyohiko;Mitsuke Akihiko;Fukasawa Yuichiro;Tanabe Tatsu;Higuchi Haruka;Takada Yusuke;Harada Hiroshi
通讯作者：
Harada Hiroshi

脱感作療法、保険収載されたガンマグロブリン大量投与治療; 抗ドナー抗体陽性腎移植に対する脱感作療法における高用量IVIｇ療法

脱敏治疗、保险承保的大剂量丙种球蛋白治疗；抗供体抗体阳性肾移植脱敏治疗中的大剂量IVIg治疗；

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
堀田記世彦;佐々木元;田邉起;高本大路;高田祐輔;岩原直也;篠原信雄
通讯作者：
篠原信雄

腎移植患者における慢性抗体関連型拒絶反応の早期診断法開発の取り組み

努力开发肾移植患者慢性抗体相关排斥反应的早期诊断方法

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
堀田記世彦;岩原直也;高田祐輔;樋口はるか; 辻隆裕;Ivy Rosales;村上正晃;Robert Colvin;篠原信雄
通讯作者：
篠原信雄

Spontaneous closure of arteriovenous fistula after kidney transplantation

肾移植术后动静脉内瘘自然闭合

DOI：
10.1111/iju.14576
发表时间：
2021
期刊：
International Journal of Urology
影响因子：
2.6
作者：
Tanabe Tatsu;Hotta Kiyohiko;Iwahara Naoya;Iwami Daiki;Murai Sachiyo;Shinohara Nobuo
通讯作者：
Shinohara Nobuo

生体腎移植ドナー腎機能と透析導入リスク; 生体腎移植ドナーの長期生命予後と腎機能推移の検討

活体肾移植供体的肾功能和引入透析的风险；活体肾移植供体的长期生活预后和肾功能转变的检查；