非翻訳RNAに着目したCNI腎症早期発見システムの構築

以非翻译RNA为核心的CNI肾病早期检测体系的构建

基本信息

批准号：
21K09360
负责人：
畔柳佳幸
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Aichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09360/
关键词：
CNI腎症非翻訳性 RNA 腎移植 ncRNAプロファイリング RNAプロファイリング

项目摘要

免疫抑制薬であるカルシニューリン阻害薬(CNI)は体内動態の個体内・個体間変動が大きいため血中濃度を測定し、投与量の増減する必要があり、使用量と副作用の出現頻度には個体差が存在する。CNI使用における重大な副作用として本剤の使用により腎機能障害を引き起こすCNI腎症が存在し、移植腎の長期生着の大きな障害の一つとされている。CNI腎症は腎生検でのみ可能であるため、非侵襲的なバイオマーカーを用いた診断の実現が重要な課題である。CNI腎症の根本的な原因は腎血流低下(輸入細動脈の収縮)によるものとされているが、間質尿細管病変や細動脈、糸球体病変など多彩な病理組織像をとることが特徴である。前年度の成果として専門性の高いCNI腎症の組織評価の画一化を図り、腎移植1年後のプロトコール腎生検でCNI腎症と確診された患者のデータベースを構築した。データベースから抽出した数症例の腎移植前後の検体を用いて次世代シークエンサーによる非翻訳RNA(ncRNA)の変化を比較し、CNI腎症に特異的なncRNAの解析をおこなった。組織学的変化に至るまでの機序の詳細はまだ明らかにされていない部分も多く、様々な要素がncRNAに影響を及ぼしていることが考えられ既報と今回得られた成果を比較しながらCNI腎症に関与している可能性が高いと考えられる5つのncRNA候補を決定した。現在症例数を増やして解析することにより再現性の有無を再度検討し、より確実性の高いncRNAプロファイリングによるバイオマーカー構築を試みている。なお腎移植1年後プロトコール腎生検の時点で発見しうる抗体関連急性拒絶やBK腎症などの腎移植長期管理により発生する疾患とのncRNAの変化の検討を行いCNI腎症にのみ限定した疾患特異的なバイオマーカーとなり得るかの検討を行っている。

钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）属于免疫抑制药物，其药代动力学存在较大的个体内和个体间差异，因此需要测量血药浓度并增减剂量。 CNI肾病是由于使用该药物而导致肾功能障碍的一种严重副作用，被认为是移植肾长期存活的主要障碍之一。由于CNI肾病只能通过肾活检来检测，因此利用非侵入性生物标志物实现诊断是一个重要问题。 CNI肾病的根本原因被认为是由于肾血流减少（传入小动脉收缩），但可以观察到间质性肾小管病变、小动脉和肾小球病变等各种病理组织学特征。去年的成果是，我们尝试标准化 CNI 肾病高度专业化的组织学评估，并建立了肾移植一年后通过方案肾活检确诊患有 CNI 肾病的患者数据库。使用从数据库中提取的肾移植前后的几个病例的标本，我们使用下一代测序仪比较了非翻译RNA（ncRNA）的变化，并分析了CNI肾病特异性的ncRNA。导致组织学变化的机制的许多细节尚未阐明，并且认为多种因素影响 ncRNA，我们鉴定了 5 种可能与肾病有关的候选 ncRNA。我们目前正在通过增加病例数量并对其进行分析来重新检查可重复性，并尝试使用更可靠的 ncRNA 分析来构建生物标志物。此外，我们还检查了因肾移植的长期管理而发生的疾病中 ncRNA 的变化，例如抗体相关的急性排斥反应和 BK 肾病，这些变化可以在肾移植一年后进行方案肾活检时检测到。并将我们的发现仅限于 CNI 肾病，我们正在研究它是否可以用作疾病特异性生物标志物。