New Treatments for Cerebral and Spinal Cord Injury: Efficacy of intrathecal therapy with hematopoietic cytokines

脑和脊髓损伤的新疗法：造血细胞因子鞘内治疗的疗效

基本信息

批准号：
21K09156
负责人：
村田英俊
金额：
$ 2.66万
依托单位：
St. Marianna University School of Medicine (2022)Yokohama City University (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

生涯にわたって障害をもたらす脳・脊髄損傷に対して、再生医療に期待が寄せられているものの、実臨床ではこれらの中枢神経を回復させる有効な治療法を見いだせているとは言えない。私たちはこれまで造血サイトカインに着目し、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）やエリスロポエチン(EPO)が圧迫脊髄モデルの運動機能を改善させることを見いだした(Spine 2016, PLOS one 2019)。しかし、相応の効果を発揮するためには、いずれも高用量が必要であることも判明した。それはG-CSFやEPOは分子量が大きいため、髄液移行性が乏しいためである。そこで、直接的かつ効率的に中枢神経に作用させるべく、髄腔内投与療法を発案した。本研究では、脳・脊髄損傷に対して造血サイトカインを基盤とした髄腔内投与療法の有効性と安全性を明らかにし、臨床に適用しうる治療基盤の確立を目指すことを目的としている。今回、2つのタイプの頚髄損傷モデル(圧迫損傷、凍結損傷)を作成した。このモデルにG-CSFまたはEPOの持続髄腔内投与を行い、運動機能の変化、病理学的変化（運動ニューロン、脳室周囲、軸索の変化、炎症等の有無）、アポトーシスの変化、脳および脊髄内の同サイトカインの濃度測定を検討した。結果として、EPOの持続髄腔内投与において、圧迫損傷モデル、凍結損傷ともに、前肢機能[stair case test(巧緻性)、後肢機能（rotarod test, 歩行パターン解析）で有意な改善がみられた。H-E染色およびChAT染色において、前角細胞数の保持が示された。ニューロンマーカーである5-HT発現の保持、synaptophysin陽性の軸索の伸長が確認された。組織中EPOレベルも有意に増加した。脊髄や脳表に炎症所見などの有害な病理所見はなかった。TUNEL法によるアポトーシスは、EPO髄腔内持続投与群で有意に減少した。

尽管再生医学有望治疗导致终身残疾的脑部和脊髓损伤，但并不能说在实际临床实践中已经找到了恢复这些中枢神经系统的有效治疗方法。我们专注于造血细胞因子，发现粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和促红细胞生成素（EPO）可以改善受压脊髓模型的运动功能（Spine 2016，PLOS one 2019）。然而，还发现两者都需要高剂量才能有效。这是因为G-CSF和EPO分子量大，因此脑脊液转移性差。因此，我们设计了鞘内给药疗法来直接有效地影响中枢神经系统。本研究的目的是阐明基于造血细胞因子的鞘内治疗脑和脊髓损伤的有效性和安全性，并建立可临床应用的治疗基础。这次，我们创建了两种类型的颈脊髓损伤模型（压缩损伤和冷冻损伤）。对该模型进行连续鞘内注射G-CSF或EPO，导致运动功能改变、病理改变（运动神经元、脑室周围、轴突、炎症等有无改变）、细胞凋亡改变、细胞凋亡改变等。大脑和脊髓中相同细胞因子浓度的测量。结果，在压力损伤和冷冻损伤模型中，连续鞘内注射 EPO 导致前肢功能（楼梯测试（灵巧性））和后肢功能（旋转测试、步态模式分析）显着改善。 HE染色和ChAT染色显示前角细胞数量保留。证实了神经元标记物 5-HT 表达的保留以及突触素阳性轴突的延伸。组织 EPO 水平也显着增加。没有有害的病理学发现，例如脊髓或脑表面的炎症发现。 TUNEL法测定的细胞凋亡在连续鞘内注射EPO组中显着减少。

项目成果

期刊论文数量（44）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

「脳」と「脊髄」の手術の往来：互いのメリットを活かし合おう

脑部和脊髓手术之间的来回：让我们互相利用

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hiroshi Kida;Hitomi Endo;Feril B Loreto;Yutaka Irie;Katsuro Tachibana;本村和也;村田英俊
通讯作者：
村田英俊

脊椎・脊髄腫瘍の外科治療の核心：脊髄髄内腫瘍の手術の基本と工夫：いかに摘出し、いかに機能を温存するか

脊柱和脊髓肿瘤手术治疗的核心：脊髓髓内肿瘤手术的基础和技术：如何切除它们以及如何保留其功能。

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Komatsu Yasuhiro;Shigeyasu Kunitoshi;Kagawa Shunsuke;Michiue Hiroyuki;Tazawa Hiroshi;Goel Ajay;Fujiwara Toshiyoshi;村田英俊　佐藤　充池谷直樹　横井育宝　三宅勇平　清水信行鈴木良介　飯田　悠　立石健祐　末永　潤　山本哲哉
通讯作者：
村田英俊　佐藤　充池谷直樹　横井育宝　三宅勇平　清水信行鈴木良介　飯田　悠　立石健祐　末永　潤　山本哲哉

Left Distal Transradial Approach for the Treatment of a Sacral Extradural Arteriovenous Fistula: A Technical Note and Literature Review

左远端经桡动脉入路治疗骶骨硬膜外动静脉瘘：技术说明和文献综述

DOI：
10.1016/j.wneu.2023.02.141
发表时间：
2023
期刊：
World Neurosurgery
影响因子：
2
作者：
Ito Hidemichi;Uchida Masashi;Kaji Tomohiro;Fukano Takayuki;Hagiwara Yuta;Takasuna Hiroshi;Murata Hidetoshi
通讯作者：
Murata Hidetoshi

Practical Arachnoid Anatomy for the Technical Consideration of Galen Complex Dissection: Cadaveric and Clinical Evaluation

用于盖伦复杂解剖技术考虑的实用蛛网膜解剖学：尸体和临床评估

DOI：
10.1016/j.wneu.2021.04.041
发表时间：
2021
期刊：
World Neurosurgery
影响因子：
2
作者：
Miyake Shigeta;Suenaga Jun;Nakamura Taishi;Akimoto Taisuke;Suzuki Ryosuke;Ohtake Makoto;Takase Hajime;Tateishi Kensuke;Shimizu Nobuyuki;Murata Hidetoshi;Funakoshi Kengo;Sawamura Yutaka;Yamamoto Tetsuya
通讯作者：
Yamamoto Tetsuya

Anterior petrosal approach: 拡大中頭蓋窩法を基にした広く浅い術野展開

岩前入路：基于颅中窝扩大法的宽浅手术野拓展

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
田中俊英;栃木悟;長島弘泰;勅使川原明彦;東本杏一;長谷川譲;村山雄一.;貴田浩志;村田英俊　内田将司　高砂浩史　伊藤英道　松森隆史　梶　友紘　久代裕一郎　川口公悠樹　日髙　岳
通讯作者：
村田英俊　内田将司　高砂浩史　伊藤英道　松森隆史　梶　友紘　久代裕一郎　川口公悠樹　日髙　岳