LSD1のコレステロール代謝制御を介したIDH1・p53変異神経膠腫の治療戦略

LSD1调节胆固醇代谢治疗IDH1/p53突变胶质瘤的策略

基本信息

批准号：
21K09155
负责人：
坂元顕久
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kagoshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

The Cancer Genome Atlas（TCGA）データベースの解析から、グリオーマにおいて、コレステロール合成経路に関与する酵素群をコードする遺伝子の発現は、その悪性化に伴って抑制される。特に低悪性度グリオーマにおいては、イソクエン酸脱水素酵素1（IDH1）遺伝子に変異が生じると、コレステロール合成経路の遺伝子の発現が高くなり、そこにTP53遺伝子の変異が加わるとそれらの遺伝子発現が抑制されていることを確認した。ヒストン脱メチル化酵素であるLysine-specific demethylase 1（LSD1）は、主に転写促進性のヒストンマークであるヒストンH3K4のメチル化を脱メチル化する酵素であり、転写抑制性に機能する。TCGAデータベースの解析から、低悪性度グリオーマではTP53遺伝子変異が生じている群において、LSD1遺伝子が高発現していることを確認した。また、正常ヒトアストロサイト、不死化ヒトアストロサイト（CDKN2A遺伝子ノックアウトアストロサイト）、グリオブラストーマ細胞を用いた実験において、LSD1特異的siRNAによるノックダウンやLSD1特異的阻害剤であるS2101によってLSD1の機能を阻害すると、コレステロール合成経路の律速酵素をコードするHMGCR遺伝子やHMGCS1遺伝子、そしてコレステロール合成を促進する転写因子をコードするSREBF2遺伝子の発現が誘導されることを確認した。

癌症基因组图谱（TCGA）数据库的分析表明，在神经胶质瘤中，随着神经胶质瘤变得恶性，编码参与胆固醇合成途径的酶的基因的表达受到抑制。特别是在低级别神经胶质瘤中，异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 基因的突变会增加胆固醇合成途径中基因的表达，而 TP53 基因的突变会抑制这些基因的表达。赖氨酸特异性去甲基化酶 1 (LSD1) 是一种组蛋白去甲基化酶，主要使组蛋白 H3K4 的甲基化去甲基化，组蛋白 H3K4 是促进转录的组蛋白标记，并具有抑制转录的功能。 TCGA数据库分析证实LSD1基因在TP53基因突变的低级别胶质瘤中高表达。此外，在使用正常人星形胶质细胞、永生化人星形胶质细胞（CDKN2A基因敲除星形胶质细胞）和胶质母细胞瘤细胞的实验中，我们证明了LSD1特异性siRNA和LSD1特异性抑制剂S210的敲除作用。我们证实，用 1 抑制 LSD1 的功能会诱导 HMGCR 和 HMGCS1 基因（编码胆固醇合成途径中的限速酶）和 SREBF2 基因（编码促进胆固醇合成的转录因子）的表达。