神経障害性疼痛に伴う脊髄後角ニューロン変調におけるD体セリンの作用

D-丝氨酸对与神经性疼痛相关的脊髓背角神经元调节的影响

• 批准号: 21K09004
• 负责人: 伊藤 健二
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09004/
• 关键词: 神経障害生疼痛; NMDA受容体; Dセリン; シアロルフィン; 唾液腺; 疼痛; 神経障害性疼痛; 脊髄; D体セリン; 神経障害生疼痛; NMDA受容体; Dセリン; シアロルフィン; 唾液腺; 疼痛; 神経障害性疼痛; 脊髄; D体セリン

神経障害性疼痛は発症機序が不明なため、根本的な治療法が無く臨床上重大な問題となっている。神経障害に伴うアロディニアや痛覚過敏などの発症にN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体活性化が深く関与しているが、そのNMDA活性化メカニズムは不明である。申請者はこれまでに、グリシン結合部位内因性コアゴニストであるDセリンはNMDA受容体の活性化を制御すること、生理的状態では神経細胞で生成されるDセリンは、生体の病態変化によってアストロサイトにおいても生成されること、などを明らかにした。申請者は、脳神経科学で使用されてきたマイクロダイアリシス法を脊髄に応用し、ラット後角(I, II層)において遊離される興奮性アミノ酸(グルタミン酸、Dセリンなど)を回収し、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)-蛍光検出器により定量解析する実験系を、世界に先駆けて確立した。本法を用いることにより、疼痛刺激”前後”の脊髄内Dセリン量変動をリアルタイム(経時的)に解析することが可能となった。またこれまでに申請者らは、ラット顎下腺由来のシアロルフィンがミューオピオイド受容体のアロステリックモジュレーターとして機能して鎮痛効果を示すことを明らかにした。7週齢Wistar系雄性ラット耳下腺、顎下腺、舌下腺にD-セリンが存在し、同アミノ酸代謝関連酵素(セリンラセマーゼ、Dアミノ酸酸化酵素)が存在することを明らかにした。D-セリンをL-グルタミン酸とともにラット顎下腺に灌流すると副交感神経刺激下の唾液分泌量がD-セリン用量依存的に増加し、この作用はNMDA受容体グリシン結合部位のアンタゴニストにより優位に減弱した。これらの結果より、液腺内で生成される内因性D-セリンが唾液腺に直接作用し、唾液腺由来シアロルフィン分泌など関与することが考えられた。

神经性疼痛存在严重的临床问题，因为疾病发作的机制尚不清楚，并且没有基本治疗方法。 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的激活与神经系统疾病相关的异常性疾病和痛觉过敏的发展深远，但是NMDA激活的机制尚不清楚。申请人先前已经揭示了D-Serine是甘氨酸结合位点的内源性辅助物，调节了NMDA受体的激活，并且在生理状态下在神经元中产生的D丝氨酸也可以通过体内病理学的变化在星形胶质细胞中产生。申请人首先建立了一个实验系统，在该系统中，在神经科学中使用的微透析方法，用于脊髓，恢复大鼠背角中释放出来的兴奋性氨基酸（谷氨酸，D-丝氨酸等），并使用高绩效液态液体色谱法（Hplcography（HPLC）进行了分析。通过使用这种方法，在疼痛刺激和“疼痛之前和之后”疼痛刺激之间的实时（随着时间的时间）进行实时（随着时间的时间）分析D-丝氨酸的量。申请人还揭示了源自大鼠下颌腺的唾液中吗啡，作为MU阿片受体的变构调节剂，并表现出镇痛作用。据揭示了D丝氨酸存在于7周大的Wistar雄性大鼠的腮腺，下颌和舌下腺体中，并且存在相同的氨基酸代谢相关酶（丝氨酸种族酶，D-氨基酸氧化酶）。用L-谷氨酸灌注大鼠的下颌腺体的D-丝氨酸在副交感神经刺激下以D-丝氨酸剂量依赖性的方式增加了唾液分泌的量，并且这种作用主要由NMDA受体甘氨酸甘氨酸结合位点的拮抗剂抑制。这些结果表明，在液体中产生的内源性D-丝氨酸直接作用于唾液腺，并且参与了唾液腺的分泌。