開心術後の縦隔内癒着予防のための生体吸収性薬剤徐放性代用自己心膜の開発

开发自体心包替代物用于生物可吸收药物缓释预防心脏直视手术后纵隔粘连

• 批准号: 21K08856
• 负责人: 前田 恵
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08856/
• 关键词: PAI-1阻害薬; 癒着実験; 薬剤徐放; 心臓血管外科; 癒着; PAI-1阻害; 縦隔内癒着防止; PAI-1阻害化合物; 薬剤徐放性

本研究の実験動物であるウサギのTM５６１４の薬物動態検査として、３０㎎/kg経口投与群、１００mg/kg経口投与群、３００㎎/kg経口投与群にて血中濃度測定を行い、３００㎎/kg経口投与群において有意な血中濃度が検出された。一方、３００㎎/kg経口投与群において、４週間後の心嚢内におけるTM５６１４は検出されず、経口投与における心嚢内への薬物分布は確認できなかった。しかしながら心嚢内の癒着は認めらなかったため、TM５６１４による縦隔内癒着予防効果はあると期待できる。現在、心嚢内癒着動物において、コントロール群を含め、投与日数をいくつか設定し、心嚢内癒着度評価の最終段階に入っている。また、PAI-1阻害薬徐放生体吸収性シートの作製のための基礎実験に着手した。これまでの動物実験結果より、胸骨裏面前縦隔における癒着予防に必要な薬物濃度と作用時間の条件が、心嚢内癒着予防に必要な条件と異なることが判明したため、指向性があり、かつ、多層性シート構造からなる徐放シートを作製する方針となった。そのため本学創生応用医学研究センター細胞治療開発学分野からの協力を得て、作製を進めている。まず、中央にguard layerを形成し、その上下にdrug layerを配置し、さらにその上下にcontrolled-release layerを配置する5層化構造とした。現在基材の選定、配合割合を決定すべくIn vitro実験を進めているところである。

作为TM5614的药代动力学测试，这项研究的实验动物在30 mg/kg的口服组中测量了血液浓度，100 mg/kg口服组，并在300 mg/kg的口服组中检测到明显的血液浓度。另一方面，在300 mg/kg的口服给药中，在4周后未在心包中检测到TM5614，并且在口腔给药过程中未确认心包内的药物分布。但是，由于在心包中未观察到粘附，因此TM5614可以预期具有预防内疗疗法的作用。目前，在内部粘附动物中，包括对照组在内的几天的给药已设置，并且正在进入评估内粘附的最后阶段。此外，进行了基本实验，以制备可释放的PAI-1抑制剂的持续释放生物效果。先前的动物实验表明，防止胸骨背部前纵隔粘附所需的药物浓度和作用持续时间与预防心包粘附粘附所需的粘附不同，因此该计划是产生定向且具有多层纸结构的持续释放表。因此，我们正在通过大学创建医学研究中心的细胞疗法开发领域的合作进行生产过程。首先，在中心形成一个护罩层，将药物层放置在上方和下方，并将受控的释放层放置在上方和下方。目前，正在进行体外实验以确定基材的选择和混合比。