Verification of preventative effects of monoclonal HMGB1 antibody for spinal cord injury after aortic operation

单克隆HMGB1抗体对主动脉术后脊髓损伤的预防作用验证

• 批准号: 21K08823
• 负责人: 村岡 玄哉
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08823/
• 关键词: 脊髄虚血; 予防法; HMGB1; 抗HMGB1抗体; うさぎ; 胸部大動脈手術; 対麻痺; 脊髄麻痺; 大動脈手術; 脊髄保護; HMGB-1; モノクローナル抗体

胸部下行・胸腹部の大動脈瘤手術は大動脈ステントグラフトの発達に伴いハイリスク患者でも積極治療されるようになり、急激に患者数が増加している。本邦での最新の胸部・胸腹部大動脈手術数は35,427例(2015年1月～2016年2月)である。一方、これらの疾患群の死亡率は平均7.3%と高く、生命予後に大きく関わる非常に重大な合併症として、脊髄虚血による対麻痺が挙げられる。対麻痺は術式にもよるが、3.4～10.4% の確率で発生しており、かなりの数の患者が対麻痺を発症している。（日心外科誌48巻1号: 18-24, 2019)。この発生率は、既存の脊髄保護法(Naroxone投与、冷却、脊髄ドレナージ、Adamkiewics動脈再建、ステロイド等)を適宜行った上での数値であり、新たな対策・治療法開発は喫緊の課題である。我々はこれまで、岡山大学薬理学の西堀らが独自に開発した抗HMGB1(high mobility group box 1)抗体を用い、脳虚血、くも膜下出血、硬膜下出血、脳外傷といった中枢神経疾患動物モデルでその脳障害予防効果を証明してきた。そこで、心臓血管外科手術における脊髄保護にも有用ではないかと考え、ウサギの脊髄虚血モデル作成のPreliminary Study を施行後、本研究を計画した。本研究の目的は、NSC 34 Cell を分化させた、Motor Neuron Like Cellとうさぎ脊髄虚血モデルを用いて、HMGB1抗体のMotor Neuron に対する細胞死抑制効果、酸化ストレス抑制効果を実証し、臨床応用へ繋げる事である。本年度は、ウサギの脊髄虚血モデルを用いた抗HMGB-1抗体の脊髄麻痺予防効果実証実験を施行し、計画分を完遂し、組織サンプルを得た。

随着主动脉覆膜支架的发展，降胸、胸腹主动脉瘤手术已成为高危患者的积极治疗方法，患者数量迅速增加。日本最新胸、胸腹主动脉手术数量为35,427例（2015年1月至2016年2月）。另一方面，这些疾病群体的死亡率很高，平均为7.3%，脊髓缺血导致的截瘫是一种非常严重的并发症，极大地影响生命预后。截瘫的发生率为 3.4% 至 10.4%，具体取决于手术过程，并且相当多的患者会出现截瘫。 （日本心脏外科杂志，第 48 卷，第 1 期：2019 年 18-24 日）。这一发生率是基于现有的脊髓保护方法（纳洛酮给药、冷却、脊髓引流、Adamkiewicks动脉重建、类固醇等），开发新的对策和治疗方法是一个紧迫的问题。我们一直在使用最初由冈山大学药理学系Nishibori等人开发的抗HMGB1（高迁移率族蛋白1）抗体来治疗患有中枢神经系统疾病的动物，例如脑缺血、蛛网膜下腔出血、硬膜下出血、其预防脑损伤的有效性已通过模型得到证实。因此，我们认为它可能有助于在心血管手术期间保护脊髓，并在进行了建立兔脊髓缺血模型的初步研究后，我们计划了这项研究。本研究的目的是使用运动神经元样细胞（分化的 NSC 34 细胞）和兔脊髓缺血模型来证明 HMGB1 抗体对运动神经元的细胞死亡和氧化应激抑制作用，并将其应用于临床应用这是关于连接。今年，我们利用家兔脊髓缺血模型进行了实验，证明抗HMGB-1抗体对脊髓麻痹的预防作用，完成了计划，并获得了组织样本。

项目成果

Anti-high mobility group box-1 (HMGB1) antibody therapy for spinal cord ischemia-reperfusion injury in rabbits

抗高迁移率族蛋白1（HMGB1）抗体治疗兔脊髓缺血再灌注损伤

• 发表时间: 2021
• 作者: Genya Muraoka;Keyue Liu;Handong Qiao;Daiki Ousaka;Dengli Wang;Yasuhiro Fujii;Shingo Kasahara;Masahiro Nishibori
• 通讯作者: Masahiro Nishibori