環状ペプチドの膜透過における主鎖柔軟性が与える効果の研究

主链柔性对环肽透膜影响的研究

• 批准号: 21J13541
• 负责人: 細野 裕基
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J13541/
• 关键词: 環状ペプチド; 細胞膜透過; アミドーエステル置換; 立体配座解析

環状ペプチドは、タンパク質を制御可能なため注目されているが、生体膜透過性が低く細胞内のタンパク質を標的とすることは難しい。そのため、疾病治療の観点から生体膜透過性の向上が必要である。そこで、本研究では環状ペプチドの生体膜透過メカニズムの解明と、膜透過性向上手法の開発を行った。当該年度では(1)環状ペプチドの主鎖骨格の立体配置が与える膜透過性への影響に関する研究と立体配座解析を通した構造ー膜透過性相関の研究、及び（２）膜透過性向上手法の確立を目指したアミドーエステル置換による膜透過性向上手法の汎用性の確認を行った。以下に具体的な結果を記す。（１）環状ペプチドの主鎖立体化学が与える膜透過性への影響を評価するため、ある６残基ペプチドに着目し、その立体異性体全６４種を合成した。それら全ての膜透過性を測定し、分子力学計算を用いた構造解析を通して、立体構造が膜透過性に与える影響を考察した。結果として６残基環状ペプチドの膜透過性においては、膜中で露出したアミド結合NHなどが大きく寄与する露出表面の水素結合供与体の数と、膜中で安定な立体配座の水中での占有率に、大きく影響されることが示唆された。２、環状ペプチドの膜透過性を向上させる手法として、露出したアミド結合のエステル置換をある６残基環状ペプチドをモデルに報告している。当該年度では、様々な環状ペプチドに対しても同様にこの手法が適用できるかを確認した。結果として、親水性の高い環状ペプチドに関しては、本手法で高い膜透過性を付与することが可能であることがわかった。以上の結果は、環状ペプチドの膜透過性メカニズムにおいて、分子表面の疎水性が重要であることを示しており、その物性の制御にアミドーエステル置換が効果的であることを示している。以上、当該年度においては環状ペプチドの膜透過性に関する研究として、期待以上の研究の進展があった。

环肽因其控制蛋白质的能力而受到关注，但其对生物膜的低渗透性使其难以靶向细胞内的蛋白质。因此，从疾病治疗的角度来看，有必要提高生物膜的通透性。因此，在本研究中，我们阐明了环肽渗透生物膜的机制，并开发了一种提高膜通透性的方法。本财年，我们进行了（1）环肽主链骨架的构型对膜渗透性的影响的研究以及通过构象分析研究结构与膜渗透性关系的研究，以及（2）膜渗透性的改善。我们确认了通过酰胺酯取代提高膜渗透性的方法的通用性，旨在建立一种方法。具体结果如下所述。 (1)为了评价环肽主链立体化学对膜通透性的影响，我们以某种6残基肽为研究对象，合成了其全部64种立体异构体。我们测量了所有这些材料的膜渗透性，并通过分子力学计算的结构分析检查了 3D 结构对膜渗透性的影响。因此，6残基环肽的膜渗透性取决于暴露表面上氢键供体的数量，其中膜中暴露的酰胺键NH贡献很大，以及膜中水中的稳定构象。有人认为，这很大程度上受到入住率的影响。 2. 作为一种提高环肽膜渗透性的方法，我们报道了以六残基环肽为模型对暴露的酰胺键进行酯取代。在本财年，我们确认了该方法是否可以类似地应用于各种环肽。结果发现，使用该方法可以对高亲水性环肽赋予高膜渗透性。上述结果表明分子表面的疏水性在环肽的膜渗透机制中很重要，并表明酰胺酯取代可有效控制物理性质。如上所述，年内环肽膜通透性研究取得的进展超出预期。

项目成果

A comprehensive study on the effect of backbone stereochemistry of a cyclic hexapeptide on membrane permeability and microsomal stability

环状六肽骨架立体化学对膜通透性和微粒体稳定性影响的综合研究

• DOI: 10.1039/d1ob02090k
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 3.2
• 作者: Yuki Hosono;Jumpei Morimoto;Shinsuke S;o
• 通讯作者: o

A comprehensive study on the effect of backbone stereochemistry of a cyclic hexapeptide on membrane permeability and microsomal stability

环状六肽骨架立体化学对膜通透性和微粒体稳定性影响的综合研究

• DOI: 10.1039/d1ob02090k
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 3.2
• 作者: Yuki Hosono;Jumpei Morimoto;Shinsuke S;o
• 通讯作者: o