Development of a new therapeutic strategy for gallbladder cancer targeting MAML3 by the inhibition of both Hh and Notch signaling

通过抑制 Hh 和 Notch 信号传导，开发针对 MAML3 的胆囊癌新治疗策略

基本信息

批准号：
21K08712
负责人：
山崎章生
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究目的は難治性で有効な治療法の少ない胆嚢癌において、転写共役因子Master mind like 3(MAML3)を標的としたHedgehogシグナル/Notchシグナルの両シグナル阻害による新規癌治療法を開発することである。昨年度は、MAML3が胆嚢癌の癌悪性形質（増殖や浸潤）に関与している可能性を見出した。本年度は、まずMAML3抑制による悪性形質の抑制が、HedgehogシグナルやNOTCHシグナルを経由しているのかを検証した。MAML3 siRNAの導入によりMAML3発現を抑制した胆嚢癌細胞では、Hedgehogシグナルの標的遺伝子GLI1、PTCH1発現、およびNOTCHシグナルの標的遺伝子HES1/2/3発現が低下した。このことから、MAML3を介するシグナルがHedgehog/NOTCHシグナルを介する可能性が示唆された。胆嚢癌の悪性化誘導にHedgehogシグナルが関与していることは先の我々の研究で報告しているので、今回は胆嚢癌の悪性化誘導にNOTCHシグナルが関与しているかを検討した。NOTCHシグナルの阻害剤DAPTを使用して、胆嚢癌細胞のphenotypeを解析した。その結果、DAPTの投与で、胆嚢癌の増殖、遊走、浸潤が有意に抑制されることが分かった。これまでの研究結果と本結果を合わせると、胆嚢癌ではMAML3が低酸素環境で発現が亢進しており、その亢進したMAML3発現によりHedgehog/NOTCH両シグナルが活性化して胆嚢癌の癌悪性形質が誘導されることが分かった。即ち、MAML3抑制治療はHedgehog/NOTCHの両シグナルを阻害できる胆嚢癌の新規治療となることが示唆された。今後は、胆嚢癌の切除標本をMAML3で染色して、臨床病理学的解析や予後の解析を行う予定である。

这项研究的目的是开发一种新的癌症治疗方法，通过靶向转录辅因子 Master mind like 3 (MAML3) 来抑制 Hedgehog 和 Notch 信号，从而治疗难治性且几乎没有有效治疗方法的胆囊癌。。是。去年，我们发现MAML3可能与胆囊癌的恶性特征（增殖和侵袭）有关。今年，我们首次验证了通过抑制MAML3来抑制恶性性状是由Hedgehog信号还是NOTCH信号介导的。在通过导入MAML3 siRNA抑制MAML3表达的胆囊癌细胞中，Hedgehog信号靶基因GLI1和PTCH1的表达以及NOTCH信号靶基因HES1/2/3的表达降低。这表明 MAML3 介导的信号可能是由 Hedgehog/NOTCH 信号介导的。由于我们前期研究报道Hedgehog信号参与胆囊癌恶变的诱导，因此我们研究NOTCH信号是否参与胆囊癌恶变的诱导。我们使用 NOTCH 信号传导抑制剂 DAPT 分析了胆囊癌细胞的表型。结果表明，DAPT 给药显着抑制胆囊癌的生长、迁移和侵袭。结合以往的研究结果和目前的结果，我发现胆囊癌在缺氧环境下MAML3的表达增强，MAML3的表达增强同时激活Hedgehog/NOTCH信号，导致胆囊癌的恶性特征。我被诱导了。换句话说，有人认为 MAML3 抑制疗法可能是一种新的胆囊癌治疗方法，可以同时抑制 Hedgehog/NOTCH 信号。未来，我们计划用 MAML3 对胆囊癌切除标本进行染色，以进行临床病理学和预后分析。