膵・胆管合流異常におけるNrf2 addictionを介した間質反応の解明

阐明胰胆管连接不良中 Nrf2 成瘾介导的间质反应

基本信息

批准号：
21K08671
负责人：
森大樹
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08671/
关键词：
膵・胆管合流異常発がん Inflammasome macrophage fibroblast Nrf2 addiction Inflammasome活性化

项目摘要

膵・胆管合流異常（pancreaticobiliary maljunction:PBM）は、膵液の胆道内逆流によって様々な病態を引き起こし、特に胆道癌を高率に発症することが報告されている。その発癌プロセスとして、胆汁中成分の変化、胆道上皮の形態変化・細胞回転亢進・p53などの遺伝子発現変化などが研究され、主に胆道上皮の変化について報告されている。しかしながら、胆道上皮間質の線維芽細胞、免疫担当細胞についての検討は今までに全くなされていない。一方、Nrf2は抗酸化・抗炎症作用を有しているにも関わらず、Nrf2 addiction（Nrf2依存）を介したNLRP3 Inflammasome活性化が様々な炎症関連疾患の発症・進展だけでなく炎症関連発癌にも関与していると最近報告されている。本研究では慢性炎症下の膵・胆管合流異常における胆道癌発癌機構に関し、ヒト検体での検討により胆道上皮だけでなく胆道上皮間質の線維芽細胞・免疫担当細胞におけるNrf2依存的Inflammasome活性化経路の関与も含めて明らかにすることを目的とする。令和4年度は、ヒト摘出検体における正常部と前癌病変部と癌部での検討として、新たな症例を蓄積しつつ、摘出した胆嚢粘膜上皮と間質におけるInflammasome活性化について免疫組織学的染色を行ったところ、胆嚢粘膜上皮においてNLRP3に加えてcaspase-1が拡張型PBM、非拡張型PBM、PBM合併胆嚢癌でcontrolより有意に高発現であった。さらに、胆道上皮間質におけるNLRP3およびcaspase-1は拡張型PBM、非拡張型PBM、PBM合併胆嚢癌でcontrolより有意に高発現であった。

由于胰汁的胆道反流引起的胰腺癌不良（PBM）引起了各种病理，据报道，胆道癌的发生率尤为高。致癌过程包括胆汁成分的变化，胆汁上皮形态的变化，细胞旋转增加以及基因表达（例如p53）的变化以及胆汁上皮的变化主要报道。然而，迄今为止，尚未就胆道上皮基质中的成纤维细胞和免疫反应性细胞进行研究。另一方面，尽管NRF2具有抗氧化剂和抗炎特性，但最近据报道，通过NRF2成瘾（NRF2依赖性）激活NLRP3炎性体，不仅参与了各种炎症相关疾病的发展和发展，而且还参与了与炎症相关的炎症相关疾病的发展。这项研究旨在阐明在慢性炎症下的异常胰腺/术语导管收敛中胆道癌致癌的机制，包括在成纤维细胞中涉及NRF2依赖性炎症途径在成纤维细胞中和免疫细胞中的胆汁症和间质性人类等级biliary biliary biliary biliary biliary biliary biliary biliary biliary。在2022年，在人类切除的样品中积累了新病例，并在被移除的胆囊粘膜上皮和基质中进行了免疫组织化学染色以进行炎症体激活，除NLRP3外，CASPASE-1在胆囊粘膜上的gallbladder Cancer colarder colarder colly-pbm-pbm-pbm pbm pbm and plbladder Cancer and plbladder cance and caspase-1明显高于对照。此外，在扩张的PBM，非差异PBM和胆囊癌与PBM结合使用的PBM中，胆道上皮基质中的NLRP3和caspase-1明显高于对照。