Establishment of a pancreatic beta-cell line suitable for drug discovery for epigenetic targets of type 2 diabetes

建立适合 2 型糖尿病表观遗传靶标药物发现的胰腺 β 细胞系

基本信息

批准号：
21K08577
负责人：
南茂隆生
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年における２型糖尿病患者数増加は著しく、世界的な生活習慣の変化など環境因子の関与が重要である。また、一卵性双生児の２型糖尿病発症一致率が高いといったエビデンスなど、遺伝素因の存在も認識されている。独居は２型糖尿病の発症リスクであるが(Diabetologia. 2021)、同様に、自然発症２型糖尿病モデルの雄性KKマウスを単独飼育すると糖尿病の発症が促進されることも知られている(J Takeda Res Lab. 1971)。ところで、このようなフェノタイプはKKマウス選択的に認められるため、環境因子の効果自体に遺伝素因が関与している可能性が想定された。私達は、膵島のH3K27ac ChIP-Seqを行い、活性のあるシス調節領域（プロモーター・エンハンサー）のエピゲノム状態を網羅的に観察し、糖尿病発症初期において単独飼育群と群飼育群（対照）の比較を行った。これにより、単独飼育群で減少するH3K27ac領域は、一塩基多型（SNV）やindelが豊富なゲノム領域に優位に存在しており、周辺にはGWASによる２型糖尿病・空腹時血糖の疾患感受性遺伝子が豊富に存在していることを見出した。その後はさらに詳細な検討を進め、単独飼育による減少H3K27ac領域にはMODYや２型糖尿病といったヒト糖尿病と関連する転写因子の結合配列が豊富に存在するものの、その多くにはSNV・indelとの重複が認められないことを見出した。以上から、環境因子・遺伝素因・２型糖尿病/空腹時血糖の感受性遺伝子・エピゲノム変化には相互の関連性があり（論文投稿中）、背景に特異な分子メカニズムの存在が疑われた。このため、単独飼育による膵島の発現変動遺伝子に着目し、原因となる機能的候補遺伝子としてクロマチン修飾因子の探索を行った。

近年来，2型糖尿病患者数量显着增加，全球生活方式改变等环境因素很重要。遗传倾向的存在也得到了认可，包括有证据表明同卵双胞胎患 2 型糖尿病的一致性很高。独居有患 2 型糖尿病的风险（Diabetologia. 2021），但众所周知，单独饲养雄性 KK 小鼠（自发性 2 型糖尿病的模型）会加速糖尿病的发病（J Takeda Res Lab. 1971））。顺便说一句，由于在 KK 小鼠中选择性地观察到这种表型，因此推测遗传倾向可能与环境因素本身的影响有关。我们对胰岛进行了 H3K27ac ChIP-Seq，全面观察活性顺式调控区域（启动子/增强子）的表观基因组状态，并比较了糖尿病发病早期的单饲组和组饲组（对照组）。我做到了。因此，在单一饲养群体中减少的H3K27ac区域主要存在于富含单核苷酸多态性（SNV）和插入缺失的基因组区域，其周围区域与2型糖尿病和空腹血糖的疾病易感性相关。根据 GWAS，发现该基因大量存在。之后，我们进行了更详细的研究，发现单独饲养减少的H3K27ac区域富含MODY和2型糖尿病等与人类糖尿病相关的转录因子的结合序列，但其中许多与SNV和插入缺失重叠。发现这是不允许的。综上所述，环境因素、遗传易感性、2型糖尿病/空腹血糖易感基因、表观基因组变化之间存在相互关系（手稿目前正在提交），怀疑本研究背后存在独特的分子机制。因此，我们重点关注因单独饲养而在胰岛中表达发生变化的基因，并寻找染色质修饰剂作为对此负责的功能候选基因。

项目成果

期刊论文数量（5）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

自然発症２型糖尿病モデルマウスの環境因子による膵島エピゲノム変化とゲノム多型に関する網羅的検討

环境因素引起自发性2型糖尿病模型小鼠胰岛表观基因组变化及基因组多态性综合研究

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
南茂隆生;福井健司;小澤純二;下村伊一郎;安田和基
通讯作者：
安田和基

大阪大学大学院医学系研究科内分泌・代謝内科学第２研究室

大阪大学医学研究科内分泌代谢医学第二研究室

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

環境因子による膵島ヒストンアセチル化の網羅的変化の解析を通じた、自然発症２型糖尿病モデルマウスの遺伝的構造に関する検討

综合分析环境因素引起的胰岛组蛋白乙酰化变化，探讨自发性2型糖尿病模型小鼠的遗传结构

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
南茂隆生;小澤純二;福井健司;下村伊一郎;安田和基
通讯作者：
安田和基

自然発症２型糖尿病モデルマウス膵島における、環境因子によるヒストンアセチル化の変化とゲノムの塩基組成に関する網羅的検討

环境因素引起的自发性2型糖尿病模型小鼠胰岛组蛋白乙酰化及基因组碱基组成变化的综合研究

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
南茂隆生;小澤純二;小澤栄稔;馬殿恵;安田和基;下村伊一郎
通讯作者：
下村伊一郎

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发表时间：
2023
期刊：
Japan Journal of Nursing Science
影响因子：
1.7
作者：
馬殿恵;仁木暁子;堀井知美;石橋千咲;藤田真吾;藤田有可里;木村武量;徳永あゆみ;南茂隆生;福井健司;小澤純二;下村伊一郎;Kanako Yakushiji
通讯作者：
Kanako Yakushiji