糖・脂質代謝における細胞内小胞輸送関連蛋白TFGの関与とその発現制御因子の解明

细胞内囊泡转运相关蛋白TFG参与糖脂代谢及其表达控制因子的阐明

基本信息

批准号：
21K08580
负责人：
山本屋武
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

Trk-fused gene (TFG) は小胞体からGolgi体へのCOPII小胞輸送に重要であること、またその遺伝子異常がいくつかの神経変性疾患の原因となることが、近年明らかとなってきた分子である。我々はTFGの代謝制御における役割に着目し、各臓器特異的TFG KOマウスの表現型解析を介して、代謝関連臓器におけるTFGの機能解明を試みており、これまでに膵β細胞の増殖およびインスリン分泌における重要性 (Sci Rep. 2017) や、骨格筋TFGが神経筋接合部の形成・維持に寄与する可能性 (Sci Rep. 2022) について報告してきた。2022年度は脂肪組織および肝臓におけるTFGの機能の検討を行った。TFG floxedマウス皮下脂肪よりSVF (stromal vascular fraction) を単離し、Cre発現アデノ随伴ウイルスベクターを用いてTFGを欠失させると、脂肪細胞への分化が抑制されることから、TFGはadipogenesisに重要な役割を担っていることが示唆される。雄マウスでは高脂肪食負荷時に精巣上体周囲脂肪 (epiWAT) 特異的にadipogenesisによる脂肪細胞数の増加を介した脂肪組織の増大 (hyperplasia) が生じることが知られているが、高脂肪食負荷早期の時期に脂肪細胞においてTFGを欠失させると、epiWAT増大が有意に抑制され、おそらくadipogenesisの障害に起因するものと考えている。肝臓でTFGを欠失させると絶食時の肝脂肪蓄積が増加するが、その機序として絶食時にその発現・活性が上昇する転写因子Xの発現量制御を介する可能性を示唆する結果が得られてきている。Xの発現増加が障害される分子メカニズムについて、現在検討を進めている。

TRK融合的基因（TFG）是一种分子，最近揭示的对于从内质网向高尔基体转运至高尔基体非常重要，并且其遗传异常可能会引起多种神经退行性疾病。我们专注于TFG在代谢调节中的作用，并试图通过对每个器官特异性TFG KO小鼠的表型分析来阐明与代谢相关的器官中TFG的功能，并先前报告了胰腺β-细胞增殖和胰岛素的可能性（SCG Repity intf ins tht Skiet）的重要性。和神经肌肉连接的维持（SCIREP。2022）。在2022财年，我们研究了TFG在脂肪组织和肝脏中的功能。当从TFG Floxed小鼠中从皮下脂肪中分离出SVF（基质血管级分）时，使用表达CRE的腺相关病毒载体删除TFG时，抑制了TFG在掺杂中的重要作用。众所周知，当在高脂饮食加载期间施用peripepopenation时，增生（增生）是通过脂肪形成而特异性引起的，但是在脂肪细胞中TFG的缺失在脂肪生成中的缺失显着增加了EPIWAT的增加，并且可能导致脂肪生成受损。 TFG在肝脏中的缺失会增加禁食期间的肝脏脂肪的积累，并且已经获得的结果表明，这种机制可能是通过调节转录因子X的表达水平的调节，从而增加了禁食期间其表达和活性。我们目前正在研究损害X表达增加的分子机制。