Identification and functional analysis of novel type 1 diabetogenic genes in the Japanese population by next-generation sequencing

通过下一代测序鉴定日本人群中新型 1 型糖尿病基因并进行功能分析

• 批准号: 21K08567
• 负责人: 能宗 伸輔
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kindai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08567/
• 关键词: １型糖尿病; 遺伝子解析; 次世代シーケンス; 濃厚発症家系

１型糖尿病は多因子疾患であり、一般的には複数の効果量の小さい疾患感受性遺伝子が集積した個体に環境因子が働き発症に至るCommon diseeaseにされる。しかし本邦における１型糖尿病は欧米に比し有病率が低く、また家族内集積率は高い傾向がある。本研究は有病率が高い欧米と本邦における疫学的特徴の差異に着目し、Common diseaseの発症に関わる高頻度、かつ効果量の小さい疾患感受性遺伝子とは別に、頻度は低いが効果量の大きい新規Rare varinatを見いだすことにより、我が国特有の体質を分子レベルで解明することを目的としている。Common variantの同定には大規模サンプルを集積して全ゲノム関連解析が適していると考えられるが本邦における有病率の低さが１型糖尿病症例の大規模サンプルの集積の障害となり、統計的パワーの不足から効果量の低いcommon variantの同定を困難なものとしていた。一家系に複数の１型糖尿病発症者を有する家系の集積についても母集団が限られているため決して容易ではないが、大きな効果量と浸透率をもつrare variantを同定できる可能性がある。我々はこれまで着実に濃厚発症家系の集積を進め、現在15家系54名（罹患者35名、非罹患者19名）について、既に全エクソームシーケンス作業を完了している。初年度に独立基盤形成支援にともなう交付決定後増額を得たことにより各家系の発端者に対してさらに全ゲノムシーケンス（WGS）を実施することができ、全エクソームシーケンス（WES）だけでは検出し得ない、染色体上の大きな構造変異の探索やミスアライメントの検証など変異解析の精度を飛躍的に向上させることができた。現在、次世代シーケンス解析によって同定された遺伝子変異が偽陽性である可能性を除外するため、サンガー法を用いたDirect sequencing、またはTaqman法を用いて遺伝子型を決定する作業をおこなっている。

1型糖尿病是一种多因素疾病，通常是常见的患病，其中在遵守该疾病发作的情况下积累了多种小疾病易感基因的个体产生环境因素。但是，日本1型糖尿病的患病率低于欧洲和美国，而家庭内部的积累率往往更高。 This study focuses on differences in epidemiological characteristics between Europe, the United States and Japan, where the prevalence rate is high, and aims to clarify the constitution unique to Japan at the molecular level by finding novel Rare varinats with low frequency but high effect levels, apart from disease susceptibility genes that are involved in the onset of common diseases, apart from the high frequency and small effect levels of diseases involved in the onset of common diseases, and by finding novel Rare频率低但高效应水平的varinats。人们认为，累积大规模样本和全基因组相关的分析适合识别常见变体，但是日本的低患病率阻碍了1型型糖尿病病例的大规模样本的积累，因此由于缺乏统计能力而难以识别具有低效果的常见变体。尽管由于人口有限，在一个家庭中积累多种1型糖尿病的家庭并不容易，但这并不容易，但是可以识别出较大效应尺寸和渗透率的稀有变体。我们已经稳步积累了许多高度敏感的家庭，现在已经完成了15个家庭中54人的整个外显子组测序工作（35名患者和19名未受影响的患者）。在第一年，决定授予产品以支持独立基础的形成之后获得的数量增加，允许进一步的全基因组测序（WGS）来探测每个家庭的探测，从而极大地提高了突变分析的准确性，包括在孤立的情况下搜索较大的结构突变，并验证了逐渐验证的误差，这些突变均无法验证，这些突变均无法验证，这些突变均无法被验证。当前，使用Sanger的方法或使用Taqman的方法来排除通过下一代测序分析确定的遗传突变为假阳性的可能性确定基因型。

项目成果

１型糖尿病の発症・進展に関与する遺伝素因とバイオマーカー

1 型糖尿病发病和进展相关的遗传易感性和生物标志物

• 发表时间: 2022
• 作者: 池上博司;能宗伸輔
• 通讯作者: 能宗伸輔

Poor glycemic control rather than types of diabetes is a risk factor for sarcopenia in diabetes mellitus: The MUSCLES-DM study.

• DOI: 10.1111/jdi.13882
• 发表时间: 2022-11
• 期刊: Journal of diabetes investigation
• 影响因子: 3.2

NODマウス：マウスからヒトへ、1型から2型へ

NOD小鼠：从小鼠到人类，从1型到2型

• 发表时间: 2023
• 作者: Kawamori Dan;Sasaki Shugo;池上博司
• 通讯作者: 池上博司

DIFFERENCES IN PATIENT-REPORTED OUTCOMES BY AGE AND REGION IN ADULTS WITH TYPE 1 DIABETES IN THE SAGE STUDY

SAGE 研究中 1 型糖尿病成人患者报告的结果（按年龄和地区）的差异

• 发表时间: 2021
• 作者: Berard L,Javier AF;Brette S;Kelly C;Ikegami H;Dubravka EJ;Bruttomesso D;Peters A;Pilorget V;Rammanthan B;Renard E;Wilmot E
• 通讯作者: Wilmot E

１型糖尿病の発症時のビタミンD濃度 -日本人１型糖尿病の包括的データベースの構築と臨床研究への展開(TIDE-J)より-

1型糖尿病发病时的维生素D浓度 - 来自日本1型糖尿病综合数据库的构建及其临床研究进展（TIDE-J） -

• 发表时间: 2022
• 作者: 長江亮太;橘恵;今川彰久;寺前純吾;金綱規夫;小谷紀子;高橋信行;寺川瞳;阿比留教生;粟田卓也;池上博司;能宗伸輔 他
• 通讯作者: 能宗伸輔 他