Identification and functional analysis of novel type 1 diabetogenic genes in the Japanese population by next-generation sequencing

通过下一代测序鉴定日本人群中新型 1 型糖尿病基因并进行功能分析

• 批准号: 21K08567
• 负责人: 能宗 伸輔
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kindai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08567/
• 关键词: １型糖尿病; 遺伝子解析; 次世代シーケンス; 濃厚発症家系

１型糖尿病は多因子疾患であり、一般的には複数の効果量の小さい疾患感受性遺伝子が集積した個体に環境因子が働き発症に至るCommon diseeaseにされる。しかし本邦における１型糖尿病は欧米に比し有病率が低く、また家族内集積率は高い傾向がある。本研究は有病率が高い欧米と本邦における疫学的特徴の差異に着目し、Common diseaseの発症に関わる高頻度、かつ効果量の小さい疾患感受性遺伝子とは別に、頻度は低いが効果量の大きい新規Rare varinatを見いだすことにより、我が国特有の体質を分子レベルで解明することを目的としている。Common variantの同定には大規模サンプルを集積して全ゲノム関連解析が適していると考えられるが本邦における有病率の低さが１型糖尿病症例の大規模サンプルの集積の障害となり、統計的パワーの不足から効果量の低いcommon variantの同定を困難なものとしていた。一家系に複数の１型糖尿病発症者を有する家系の集積についても母集団が限られているため決して容易ではないが、大きな効果量と浸透率をもつrare variantを同定できる可能性がある。我々はこれまで着実に濃厚発症家系の集積を進め、現在15家系54名（罹患者35名、非罹患者19名）について、既に全エクソームシーケンス作業を完了している。初年度に独立基盤形成支援にともなう交付決定後増額を得たことにより各家系の発端者に対してさらに全ゲノムシーケンス（WGS）を実施することができ、全エクソームシーケンス（WES）だけでは検出し得ない、染色体上の大きな構造変異の探索やミスアライメントの検証など変異解析の精度を飛躍的に向上させることができた。現在、次世代シーケンス解析によって同定された遺伝子変異が偽陽性である可能性を除外するため、サンガー法を用いたDirect sequencing、またはTaqman法を用いて遺伝子型を決定する作業をおこなっている。

1型糖尿病是一种多因素疾病，一般认为是环境因素作用于个体，多种效应量较小的疾病易感基因累积，导致发病的常见疾病。但日本1型糖尿病患病率低于欧美，且家族聚集率较高。本研究重点关注患病率较高的日本和欧洲之间的流行病学特征差异，以及与常见疾病发病相关、频率高且影响大小小的疾病易感基因。通过发现新的稀有varinat，在分子水平上形成日本独特的构造。通过收集大样本的全基因组关联分析被认为适合识别常见变异，但日本的低患病率是收集1型糖尿病病例大样本的障碍，而且统计能力的缺乏使得很难识别常见变异。效应量低。尽管由于人口有限，收集有多位 1 型糖尿病患者的家庭并不容易，但识别具有大效应量和外显率的罕见变异是可能的。我们不断积累该疾病的高发家庭，目前已完成15个家庭（35个受影响家庭和19个未受影响家庭）的54人的全外显子测序。第一年，我们在拨款决定连同独立基金会组建支持后获得了增加的资金，这使得对每个家庭的先证者进行进一步的全基因组测序（WGS）成为可能，这是不可能的仅通过全外显子组测序（WES），我们就能够显着提高突变分析的准确性，包括搜索染色体上无法检测到的大结构突变并验证错位。目前，为了排除二代测序分析鉴定出的基因突变为假阳性的可能性，我们目前正在使用Sanger法或Taqman法通过直接测序来确定基因型。

项目成果

１型糖尿病の発症・進展に関与する遺伝素因とバイオマーカー

1 型糖尿病发病和进展相关的遗传易感性和生物标志物

• 发表时间: 2022
• 作者: 池上博司;能宗伸輔
• 通讯作者: 能宗伸輔

Poor glycemic control rather than types of diabetes is a risk factor for sarcopenia in diabetes mellitus: The MUSCLES-DM study.

• DOI: 10.1111/jdi.13882
• 发表时间: 2022-11
• 期刊: Journal of diabetes investigation
• 影响因子: 3.2

NODマウス：マウスからヒトへ、1型から2型へ

NOD小鼠：从小鼠到人类，从1型到2型

• 发表时间: 2023
• 作者: Kawamori Dan;Sasaki Shugo;池上博司
• 通讯作者: 池上博司

DIFFERENCES IN PATIENT-REPORTED OUTCOMES BY AGE AND REGION IN ADULTS WITH TYPE 1 DIABETES IN THE SAGE STUDY

SAGE 研究中 1 型糖尿病成人患者报告的结果（按年龄和地区）的差异

• 发表时间: 2021
• 作者: Berard L,Javier AF;Brette S;Kelly C;Ikegami H;Dubravka EJ;Bruttomesso D;Peters A;Pilorget V;Rammanthan B;Renard E;Wilmot E
• 通讯作者: Wilmot E

１型糖尿病の発症時のビタミンD濃度 -日本人１型糖尿病の包括的データベースの構築と臨床研究への展開(TIDE-J)より-

1型糖尿病发病时的维生素D浓度 - 来自日本1型糖尿病综合数据库的构建及其临床研究进展（TIDE-J） -

• 发表时间: 2022
• 作者: 長江亮太;橘恵;今川彰久;寺前純吾;金綱規夫;小谷紀子;高橋信行;寺川瞳;阿比留教生;粟田卓也;池上博司;能宗伸輔 他
• 通讯作者: 能宗伸輔 他