Liver organoid-based study of macrophage-induced injury of liver stem cells in GVHD

基于肝类器官的 GVHD 中巨噬细胞诱导肝干细胞损伤的研究

• 批准号: 21K08409
• 负责人: 橋本 大吾
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08409/
• 关键词: 移植片対宿主病; GVHD; 胆管上皮幹細胞; 同種造血幹細胞移植; TGF-beta; 組織幹細胞; 胆管上皮; オルガノイド; マクロファージ

マウス肝臓GVHDモデルを用いて、胆管上皮幹細胞からオルガノイドを作成する培養系を確立して、オルガノイドの作成数から、胆管上皮幹細胞の量的変化が観察可能となった。これによって、移植後の胆管上皮幹細胞の量的変化を経時的に検討することができた。肝臓GVHDを発症したマウスでは、オルガノイド生成数が移植後一時的に増加するものの、その後急速な減少を起こすことが判明した。これは、肝臓GVHDによる組織障害を修復するため、胆管上皮幹細胞が反応性に増殖するものの、その後疲弊状態もしくはアポトーシスに陥って、胆管上皮幹細胞の機能が失われたことを示している。そこで、マウスモデルを用いて、胆管上皮幹細胞の機能を保てるような、新しいGVHD予防法の開発を試みた。オルガノイド培養系の検討では、腸管オルガノイドがIFN-gによって減少するのとはちがい、肝臓オルガノイドは、TGF-bの添加によって著明な減少が見られた。また肝臓GVHDで肝臓に浸潤するマクロファージが、TGFbを賛成していることが示された。こうした結果を元に、TGF-bのシグナル伝達物質である、SMAD2/3の阻害剤を用いて、マウス肝臓GVHDの軽減を試みた。SMAD2/3阻害剤を、マウス同種骨髄移植後に投与すると、胆管上皮幹細胞の減少が軽減され、黄疸などの肝臓GVHDの兆候が軽減できることを示せた。これらの結果を、2022年10月に開催された日本血液学会で発表を行った。発表はPlenary演題に採択された。

使用小鼠肝脏GVHD模型，建立了一种培养系统来从胆管上皮干细胞中产生类器官，并且可以根据产生的类动物数量观察到胆管上皮干细胞的定量变化。这使我们能够随着植入后的时间来研究胆管上皮干细胞的定量变化。已经发现，在植入后产生肝GVHD的小鼠中暂时增加了类器官的产生数，但随后迅速减少。这表明胆管上皮干细胞可反应生长，从肝脏GVHD引起的修复组织损伤，但随后变得筋疲力尽或凋亡，导致胆管上皮干细胞功能失去功能。因此，我们尝试开发一种新的GVHD预防方法，该方法可以使用小鼠模型来维持胆管上皮干细胞的功能。在组织器官培养系统的研究中，与IFN-G的减少肠癌相反，通过添加TGF-B，肝癌显着降低。还表明，用肝脏GVHD支持TGFB的巨噬细胞浸润肝脏。基于这些结果，我们尝试使用SMAD2/3的抑制剂（TGF-B的信号传感器）降低小鼠肝GVHD。小鼠同种异体骨髓移植后施用SMAD2/3抑制剂，从而减少了胆管上皮干细胞的降低，并表明肝脏GVHD的迹象（例如黄疸）。这些结果是在2022年10月举行的日本血液学学会上提出的。演讲被作为全体介绍。

项目成果

Calcineurin Inhibitors Inhibit Tolerance Induction By Suppressing Terminal Dierentiation of Donor Exhausted T Cells after Allogeneic SCT

钙调神经磷酸酶抑制剂通过抑制同种异体 SCT 后供体耗尽的 T 细胞的终末分化来抑制耐受诱导

• 发表时间: 2022
• 作者: Hajime Senjo;Daigo Hashimoto;Shinpei Kubota;Yuki Tanaka;Shinpei Harada ;Kazuki Yoneda;Zixuan Zhang;Xuanzhong Chen;Ryo Kikuchi;Yuta Hasegawa;Hiroyuki Ohigashi;Takahide Ara;Yoshinori Hasegawa;Masaaki Murakami;DVM.;Ph.D. and Takanori Teshima
• 通讯作者: Ph.D. and Takanori Teshima

Intravenous transplantation of amnion-derived mesenchymal stem cells promotes functional recovery and alleviates intestinal dysfunction after spinal cord injury.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0270606
• 发表时间: 2022
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7

Gvhd Targets Organoid-Forming Biliary Epithelial Stem Cells Via a TGF-β-Dependent Manner

Gvhd 通过 TGF-β 依赖性方式靶向形成类器官的胆管上皮干细胞

• 发表时间: 2021
• 作者: Yuta Hasegawa;Daigo Hashimoto;Ryo Kikuchi;Zixuan Zhang;Hajime Senjo;Tomoko Sekiguchi;Eiko Hayase;Takahiro Tateno;Emi Yokoyama;Shuichiro Takahashi; Xuanzhong Chen;Kazuki Yoneda;Hiroyuki Ohigashi;Takahide Ara;Takanori Teshima
• 通讯作者: Takanori Teshima

Guest editorial: prophylaxis and treatment of relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

客座社论：异基因造血干细胞移植后复发的预防和治疗

• DOI: 10.1007/s12185-022-03407-8
• 发表时间: 2022
• 期刊: International Journal of Hematology
• 影响因子: 2.1
• 作者: 井上 舞;川村 飛翔;佐川 展子;蒲原 毅;石井 文人;橋本 隆;Hashimoto Daigo
• 通讯作者: Hashimoto Daigo

GVHD: pathophysiology and novel agents

GVHD：病理生理学和新药

• DOI: 10.11406/rinketsu.63.1261
• 发表时间: 2022
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: 荒 隆英;橋本 大吾
• 通讯作者: 橋本 大吾