Molecular basis of MDS pathogenesis and construction of novel MDS prognostic model

MDS发病机制的分子基础及新型MDS预后模型的构建

基本信息

批准号：
21K08366
负责人：
大島基彦
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08366/
关键词：
MDS 骨髄異形成症候群 ATAC-seq 造血幹細胞

项目摘要

MDS と ICUS/CCUS、及び AML-MRC の CD34+CD48-幹細胞分画および CD34+CD48+前駆細胞分画を用いた ATAC-seq を行い、正常細胞のより詳細な分画を用いた ATAC-seq と比較することで、正常な分化過程での転写因子ネットワークの変化との関係について検証した。その結果、幹細胞分画のクロマチン状態は、これまでの多くのMDS研究で用いられている前駆細胞を含む分画に比べより変動が大きく、また病態や予後を良く反映していることが分かった。次にクロマチン変動領域（DARs）を用いて転写因子モチーフ解析を行った結果、疾患群の幹細胞では GMP や CLP の分化に関わる転写因子の結合モチーフを含む領域が開く一方で、HoxA9 などの造血幹細胞転写因子の結合領域が閉じることが明らかになった。また前駆細胞では KLF ファミリー転写因子の領域が開く一方で、TCF などのリンパ球系転写因子の結合領域が閉じることが明らかになった。次に、既存の MDS 予後予測システムである IPSS-R に遺伝子変異を組み込んだ IPSS-M のリスクスコアと有意に相関するクロマチン領域を抽出し、モチーフ解析を行った結果、幹細胞分画では CEBP や HoxA9、 Runx 等の結合領域の変動が予後に強く相関することが明らかになった。次に、転写因子自身の遺伝子発現について検証した結果、 CEBPA の発現が結合配列を含む領域のクロマチンアクセシビリティの変動と強く相関することが示された。そこで、MDS 細胞株を用いて CEBP の機能を阻害したところ、MDS において開く多くの CEBP 結合領域が閉じることが示された。

通过比较，我们进行了使用MDS、ICUS/CCUS以及AML-MRC的CD34+CD48-干细胞级分和CD34+CD48+祖细胞级分的ATAC-seq，并进行了使用更详细的正常细胞分级的ATAC-seq。验证了正常分化过程中转录因子网络变化的关系。结果发现，干细胞部分的染色质状态比之前许多MDS研究中使用的含有祖细胞的部分变化更大，并且还发现可以更好地反映疾病状态和预后。接下来，我们使用染色质可变区（DAR）进行转录因子基序分析，发现包含参与分化的转录因子（例如 GMP 和 CLP）的结合基序的区域在疾病组的干细胞中开放，而造血干细胞诸如HoxA9，被揭示转录因子结合区域是封闭的。研究还发现，在祖细胞中，KLF家族转录因子的区域是开放的，而TCF等淋巴转录因子的结合区域是封闭的。接下来，我们提取了与IPSS-M的风险评分显着相关的染色质区域，将基因突变纳入现有的MDS预后预测系统IPSS-R中，并进行基序分析，结果发现CEBP和它已成为。显然，HoxA9 和 Runx 等结合区域的变化与预后密切相关。接下来，我们检查了转录因子本身的基因表达，发现CEBPA表达与包含结合序列的区域中染色质可及性的变化密切相关。因此，当我们使用MDS细胞系抑制CEBP的功能时，我们发现许多在MDS中开放的CEBP结合区域被关闭。

项目成果

期刊论文数量（11）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

MDS病態の分子基盤の解明と新規予後予測システムの構築

阐明MDS病理的分子基础并构建新的预后预测系统

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Saeki Hidehisa;Akiyama Masashi;Abe Masatoshi;Igarashi Atsuyuki;Imafuku Shinichi;Ohya Yukihiro;Katoh Norito;Kameda Hideto;Kabashima Kenji;Tsunemi Yuichiro;Hide Michihiro;Ohtsuki Mamitaro;Committee for reviewing the Safety of Atopic Dermatitis/Urticaria Tre;Kohei Hosokawa;杉浦一充;大島基彦，高山直也，中島やえ子，小出周平，岩間厚志.
通讯作者：
大島基彦，高山直也，中島やえ子，小出周平，岩間厚志.

Unraveling unique features of plasma cell clones in POEMS syndrome with single-cell analysis.

DOI：
10.1172/jci.insight.151482
发表时间：
2022-10-24
期刊：
JCI INSIGHT
影响因子：
8
作者：
Isshiki, Yusuke;Oshima, Motohiko;Mimura, Naoya;Kayamori, Kensuke;Miyamoto-Nagai, Yurie;Seki, Masahide;Nakajima-Takagi, Yaeko;Kanamori, Takashi;Iwamoto, Eisuke;Muto, Tomoya;Tsukamoto, Shokichi;Takeda, Yusuke;Ohwada, Chikako;Misawa, Sonoko;Ikeda, Jun-Ichiro;Sanada, Masashi;Kuwabara, Satoshi;Suzuki, Yutaka;Sakaida, Emiko;Nakaseko, Chiaki;Iwama, Atsushi
通讯作者：
Iwama, Atsushi

クロマチン特性解析による骨髄異形成症候群の病態解明

通过染色质特征分析阐明骨髓增生异常综合征的病理学

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
大島基彦;高山直也;中島やえ子;小出周平;原田浩徳;原田結花;岩間厚志
通讯作者：
岩間厚志

PRC2 insufficiency causes p53-dependent dyserythropoiesis in myelodysplastic syndrome

DOI：
10.1038/s41375-020-01023-1
发表时间：
2020-08-21
期刊：
LEUKEMIA
影响因子：
11.4
作者：
Aoyama, Kazumasa;Shinoda, Daisuke;Iwama, Atsushi
通讯作者：
Iwama, Atsushi

Insufficiency of non-canonical PRC1 synergizes with JAK2V617F in the development of myelofibrosis

DOI：
10.1038/s41375-021-01402-2
发表时间：
2021-09
期刊：
Leukemia
影响因子：
11.4
作者：
Daisuke Shinoda;Yaeko Nakajima-Takagi;M. Oshima;S. Koide;Kazumasa Aoyama;A. Saraya;H. Harada;Bahityar Rahmutulla;Atsushi Kaneda;K. Yamaguchi;Y. Furukawa;H. Koseki;K. Shimoda;Tomoaki Tanaka;G. Sashida;A. Iwama
通讯作者：
Daisuke Shinoda;Yaeko Nakajima-Takagi;M. Oshima;S. Koide;Kazumasa Aoyama;A. Saraya;H. Harada;Bahityar Rahmutulla;Atsushi Kaneda;K. Yamaguchi;Y. Furukawa;H. Koseki;K. Shimoda;Tomoaki Tanaka;G. Sashida;A. Iwama