細菌の嫌気部位集積性を利用した悪性黒色腫に対する新規免疫誘導方法の開発

利用细菌在厌氧部位积累的能力，开发出一种诱导针对恶性黑色素瘤的免疫力的新方法

基本信息

批准号：
21K08333
负责人：
堀内大
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Saitama Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

悪性黒色腫治療は代表的な難治性皮膚腫瘍であり、その難治性の最大の要因として嫌気的な腫瘍内環境がある。嫌気的な微小環境では、化学療法剤も放射線も十分な殺細胞効果は期待できない。しかし、嫌気性細菌は嫌気環境下でも殺細胞効果を発揮できる。本研究は通性嫌気性細菌であるサルモネラの嫌気部位集積性と感染免疫誘導を利用して、悪性黒色腫嫌気部位でのサルモネラ感染腫瘍細胞に対する免疫応答から、腫瘍細胞不均一性に基づく広スペクトルな抗腫瘍免疫の惹起を目指す。我々はすでにin vitroにおいてほぼ全ての腫瘍細胞がサルモネラに感染する条件を決定し、その条件では感染細胞は特異な空胞変性を呈することを見出している。昨年度までに、感染腫瘍細胞を接種したマウスで、悪性黒色腫細胞を特異的に傷害可能なキラーTリンパ球が誘導され、悪性黒色腫由来抗原特異的な免疫応答が惹起されることを確認している。また、in vitroでの感染腫瘍細胞の長期観察により、感染腫瘍細胞全てが細胞死に陥るのではなく、一部の変性細胞は特徴的な細胞形態の変化を伴いつつ、細胞周期をG1期に停止した状態で残存することがわかった。2022年度は、感染腫瘍細胞接種により誘導できる抗腫瘍免疫応答について論文執筆を行いつつ、感染を耐過して残存する腫瘍細胞の解析を進めた。感染耐過腫瘍細胞は特徴的な免疫関連分子発現パターンを示し、免疫細胞には強く認識されるが、免疫細胞からの攻撃には耐性を示すことが示唆された。

恶性黑色素瘤治疗是一种典型的顽固性皮肤肿瘤，厌氧性肿瘤内环境是其难治性特性的最大因素。在厌氧微环境中，化学治疗剂和辐射都不能提供足够的细胞杀伤作用。但是，即使在厌氧环境中，厌氧细菌也会发挥细胞杀伤作用。这项研究的目的是使用厌氧性厌氧厌氧菌细菌诱导大光谱抗肿瘤免疫，并通过对沙门氏菌感染的肿瘤细胞的免疫反应在恶性症状症状症状症状症状肿瘤细胞中诱导感染免疫。我们已经确定了几乎所有肿瘤细胞感染沙门氏菌的体外条件，并发现感染细胞在这些条件下表现出特定的液泡变性。到去年，我们已经证实，在接种感染的肿瘤细胞的小鼠中已诱导了可能特异性损害恶性黑色素瘤细胞的杀伤型淋巴细胞，从而导致对源自恶性黑色素瘤的抗原的免疫反应。此外，对感染的肿瘤细胞的长期观察表明，并非所有感染的肿瘤细胞都会遭受细胞死亡，但是某些退化的细胞在G1期间仍与被捕的细胞周期保持在一起，并且细胞形态的特征变化。在2022年，我们撰写了一篇有关抗肿瘤免疫反应的论文，该论文可以通过接种感染的肿瘤细胞引起，并分析了幸存于感染的肿瘤细胞。抗感染的高血压细胞表现出独特的免疫相关分子表达模式，并被免疫细胞强烈识别，但建议它们抵抗免疫细胞的攻击。