ループス腎炎における補体副経路の役割解明と治療への応用

阐明补体旁路途径在狼疮性肾炎中的作用及其治疗应用

• 批准号: 21K08274
• 负责人: 金 恒秀
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08274/
• 关键词: SLE; ループス腎炎; 補体副経路; 補体制御因子; 抗補体薬

全身性エリテマトーデス(SLE)は多臓器に影響を及ぼす全身性の疾患である。ループス腎炎は近年の免疫抑制療法によっても予後は大きく改善したが、未だ多数の患者が末期腎不全に陥っている。自然免疫の一部である補体はSLEの病態に関わっていることは古くから知られており、新たな治療標的になると期待されている。本研究は、ループス腎炎における補体、特に副経路の病態への関わりを、①補体副経路活性系の抑制および②補体副経路制御系の増強の二つのアプローチで解明することが目的である。①に関しては、自然発症ループス腎炎マウス(MRL/lpr マウス）に対して補体副経路活性系の抑制を行った群において生存率や尿所見が予想に反して有意に悪化を認め、病理組織の作成・免疫染色などの解析を継続して行い、補体副経路の抑制がSLEの病態にどのように関与するのかを解明していく。②に関しては、補体副経路の制御異常のあるマウスに対してループス腎炎の誘導をイミキモド及びプリスタンを用いて行い、野生型とH因子遺伝子変異マウスを比較している。イミキモドに関しては当初フェノタイプが軽度で有意な差を認めていなかったが、薬剤投与量の調整によって肺胞出血や高度貧血など重症度が上がってきているため、マウスの数を増やすことで両群間に有意差がつくことが予測される。また、並行してプリスタン投与によるSLEモデルを開始することでより補体制御因子であるH因子の異常が病態へどのように関与しているかを明確にすることができる。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种影响多个器官的系统性疾病。虽然狼疮性肾炎的预后由于最近的免疫抑制治疗而大大改善，但许多患者仍然患有终末期肾功能衰竭。补体作为先天免疫的一部​​分，长期以来被认为参与SLE的病理学，并有望成为新的治疗靶点。本研究的目的是通过两种方法阐明补体，特别是旁路途径在狼疮性肾炎病理学中的参与：（1）抑制旁路补体途径激活系统和（2）增强旁路补体途径控制系统。关于①，在补体旁路激活系统受到抑制的自发性狼疮性肾炎小鼠（MRL/lpr小鼠）组中，存活率和尿液检查结果显着低于预期，并且病理组织病理学显着恶化。将继续进行准备、免疫染色和其他分析，以阐明替代补体途径的抑制如何参与 SLE 的病理学。对于②，我们使用咪喹莫特和降植烷诱导补体旁路调节异常的小鼠狼疮性肾炎，并比较野生型和H因子基因突变小鼠。关于咪喹莫特，最初表型较轻，没有观察到显着差异，但随着药物剂量的调整，肺泡出血和严重贫血等症状的严重程度增加，因此我们增加了两组之间的小鼠数量。预计两者之间会有显着差异。此外，通过同时给予降植烷启动 SLE 模型，将有可能阐明补体调节因子 H 的异常如何与病理状况有关。