オートファジーに着目した糖尿病性腎臓病治療薬の開発

开发专注于自噬的糖尿病肾病治疗药物

基本信息

批准号：
21K08229
负责人：
山原真子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Shiga University of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

mTORC1抑制介さずにTFEBを活性化する薬剤のスクリーニングを、化合物ライブリー（計73,992化合物）を用いて行い、化合物Xを同定した。化合物Xは、in vitroにおいてmTORC1抑制を介さずにTFEBおよびオートファジーを活性化させたが、in vivoにおいては十分なオートファジー活性化を認めず、腎保護効果を示さなかった。化合物Xの投与方法の再検討を行ったが、経口投与により十分な効果を得るのは難しいと判断した。現在、他の新たな候補化合物の検索を行っている。また、これまでにオートファジー活性が報告されているスペルミジンについて、db/dbマウスへ投与する検討を行った。まずは、スペルミジンの4週間経口投与により、オートファジーの活性化を認めるかを、オートファジー活性を評価するGFP-LC3マウスを用いて検討を行った。その結果、スペルミジン投与により、ポドサイトにおけるオートファジーの活性化を認めた。そこで、同量のスペルミジンをdb/dbマウスに投与することとした。投与開始後4週間においてはdb/dbマウスにおける尿蛋白の軽減効果を認めたが、投与を継続した12週による長期投与では、db/dbマウスにおいて肥満の増悪、尿蛋白の増悪などの影響を認めた。このため、現在これらの現象における機序解明を行っている。

使用化合物活泼（总共73,992种化合物）筛选激活TFEB而不抑制MTORC1的剂，以识别化合物X。化合物X活化的TFEB和自噬，而无需抑制MTORC1体外，但没有显示出足够的自动噬菌体在Vivo中表现出肾脏保护性的活性效应。尽管对化合物X的给药方法进行了审查，但确定很难通过口服给予足够的效果。目前，我们正在寻找其他新的候选化合物。此外，我们调查了以前据报道具有自噬活性的精子的给药。首先，我们研究了使用GFP-LC3小鼠口服杀精子素四周观察到自噬激活，从而评估自噬活性。结果，精子施用显示足细胞中自噬的激活。因此，将相同数量的精子定给DB/DB小鼠。在给药开始后四个星期，观察到DB/DB小鼠中还原尿蛋白的作用，但是在DB/DB小鼠中观察到长期给药的影响，在DB/DB小鼠中观察到长期给药的作用，例如肥胖症的加剧和尿液蛋白质的加剧，在DB/DB小鼠中观察到了。因此，我们目前正在阐明这些现象的机制。