Brain inflammation and repair mechanism by adaptive immunity

脑炎症与适应性免疫的修复机制

• 批准号: 21H05044
• 负责人: 吉村 昭彦
• 金额: $ 121.14万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-05 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H05044/
• 关键词: 獲得免疫; 脳内炎症; ミクログリア; 脳梗塞; アルツハイマー; メモリーT細胞; 制御性T細胞; 自己抗体; 神経炎症; アルツハイマー病; T細胞受容体; グリア細胞; T細胞; パーキンソン病

免疫系細胞が神経系細胞を巻き込んで引き起こす「脳内炎症反応」は短期的には神経細胞にとって悪影響があるものの、炎症収束後の脳機能修復とその維持に不可欠と考えられる。しかし、その制御破綻による過剰な反応は脳機能の障害、発達行動異常、脳機能損傷などと密接に関係する。そこで、本研究領域ではマウスモデルを中心に脳傷害時のin vivoモデルおよび一細胞RNAシークエンス(scRNAseq)解析を組み合わせることで、多様な免疫神経細胞相互作用からなる中枢神経組織の組織修復機構の解明およびその制御不全から生じる病態発生の理解をめざす。本年度の実績は以下の通りである。①発症後3日目の急性期と24日目の慢性期のscRNAseqを施行した。脳梗塞後急性期には浸潤マクロファージや樹状細胞が主体で、慢性期にはリンパ球の集積が主体になることが確認された。scTCR,BCR解析により、各T細胞サブセットでオリゴクローナルに増幅しているTCRを同定しており、そのうちいくつかは脳内抗原に反応性であった。RNAseq解析により脳内におけるTregやメモリーT細胞にPD-1やNR4aといったT細胞疲弊関連分子の発現が高いことを見出した。脳梗塞のみならずAPPマウスにおいてもメモリーT細胞にNR4aの発現が高いことを見出した。②梗塞抵抗性のメカニズムを解明するために、脳梗塞発症後の急性期、慢性期、および反対側の脳細胞のscRNAseqを行った。その結果、細胞性の因子はTreg、液性の因子の一つはオキシトシンであることが示唆された。③アルツハイマー(AD)モデルにおけるscRNA解析からADマウスではミクログリアがT細胞依存的に病原性に変化している割合が増加していた。さらに脳内で増加しているT細胞のTCRを同定した。④脳Tregの特性をin vitroで付与する培養法の開発に成功した。

虽然免疫系统细胞涉及神经系统细胞引起的“大脑炎症反应”在短期内会对神经细胞产生负面影响，但它被认为对于炎症消退后大脑功能的恢复和维持至关重要。然而，这种控制崩溃而导致的过度反应与脑功能紊乱、发育行为异常、脑功能损伤密切相关。因此，在本研究领域，我们将通过结合小鼠模型、脑损伤时的体内模型和单细胞RNA测序（scRNAseq）来阐明由各种免疫-神经元相互作用组成的中枢神经组织的组织修复机制。我们的目标是了解其失调引起的发病机制。今年的结果如下。 ① 急性期于发病后第3天进行scRNAseq，慢性期于发病后第24天进行scRNAseq。研究证实，脑梗塞后急性期以巨噬细胞和树突状细胞浸润为主，慢性期以淋巴细胞聚集为主。通过 scTCR 和 BCR 分析，我们鉴定出每个 T 细胞亚群中寡克隆扩增的 TCR，其中一些 TCR 与脑抗原发生反应。 RNAseq分析显示，大脑中的Treg和记忆T细胞高度表达与T细胞耗竭相关的分子，例如PD-1和NR4a。我们发现，不仅脑梗塞小鼠的记忆T细胞中NR4a表达较高，APP小鼠的记忆T细胞中NR4a的表达也很高。 ②为阐明梗死抵抗机制，对脑梗死发病后急性期、慢性期及对侧脑细胞进行scRNAseq。结果表明，细胞因子是Tregs，体液因子之一是催产素。 ③对阿尔茨海默病（AD）模型的ScRNA分析显示，在AD小鼠中，以T细胞依赖性方式致病的小胶质细胞比例增加。此外，我们还发现大脑中 T 细胞的 TCR 正在增加。 ④ 成功开发出体外赋予脑Treg特性的培养方法。

项目成果

Neural Repair after Ischemic Brain Injury by Innate and Adaptive Immunity

先天性和适应性免疫对缺血性脑损伤后的神经修复

• 发表时间: 2021
• 作者: Akihiko Yoshimura;Minako Ito
• 通讯作者: Minako Ito

Central South University(中国)

中南大学（中国）

Neural Destruction and Repair after Ischemic Brain Injury by Innate and Adaptive Immunity

先天性和适应性免疫对缺血性脑损伤后的神经破坏和修复

• 发表时间: 2021
• 作者: Akihiko Yoshimura; Shinichi Yamamoto; Masaki Ohyagi;Minako Ito
• 通讯作者: Minako Ito

SOCS, SPRED, and NR4a: Negative regulators of cytokine signaling and transcription in immune tolerance

SOCS、SPRED 和 NR4a：免疫耐受中细胞因子信号传导和转录的负调节因子

• DOI: 10.2183/pjab.97.016
• 发表时间: 2021
• 期刊: Proceedings of the Japan Academy. Series B, Physical and Biological Sciences
• 作者: Yoshimura A;Aki D;Ito M
• 通讯作者: Ito M

Increased neutrophils in inflammatory bowel disease accelerate the accumulation of amyloid plaques in the mouse model of Alzheimer's disease

炎症性肠病中中性粒细胞的增加加速了阿尔茨海默病小鼠模型中淀粉样斑块的积累

• DOI: 10.1186/s41232-023-00257-7
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 8.1
• 作者: Kaneko R; Matsui A; Watanabe M; Harada Y; Kanamori M; Awata N; Kawazoe M; Takao T; Kobayashi Y; Kikutake C; Suyama M; Saito T; Saido TC; Ito M
• 通讯作者: Ito M