「心不全ドミノ」の病態創設と治療標的の同定

“心力衰竭多米诺骨牌”病理学的创建和治疗靶点的确定

• 批准号: 21K08122
• 负责人: 中山 幸輝
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08122/
• 关键词: 心不全; 造血幹細胞; 交感神経; 心臓マクロファージ

高齢化に伴って心不全の罹患率は増加しているが、高齢者心不全は多臓器疾患を合併し、入院を繰り返すため予後不良である。我々のこれまでの研究で、心不全になると骨髄内の活性型TGFβ濃度が低下し、造血幹細胞がエピジェネティック変化を起こすことが分かった。これにより、末梢血白血球分化が変容するのみならず、末梢血単球から、様々な臓器における組織保護的マクロファージへの分化をも障害される。これにより、様々な外的シグナルに対して可塑性を失い、炎症型の表現型になることが心不全の病態生理において重要と考えた。心不全を経験した造血幹細胞は、それ自体で心臓をより線維化させ、機能障害を引き起こした。さらに、一度心不全になると心機能悪化が促進されると共に、心臓以外の臓器における組織マクロファージの発現変化を引き起こして、ドミノ状に全身合併症を発症する病態基盤と考えられた。本研究では、心不全でどのように骨髄ニッチが変わるのか、造血幹細胞クローンの変化が病態形成に寄与する末梢血単球、組織マクロファージをどのように形成し、最終的に臓器の機能障害からどのようにカヘキシアに至らしめるのかという、上流から下流までの分子機構を解明し、新規治療法開発のための基盤の確立を目指す。今回の研究成果により、一度心不全を発症すると、そのストレスが求心性神経を介して脳に伝達され、脳から遠心性神経を介して、骨髄内の造血ニッチに変化を生じさせ、造血幹細胞のエピゲノム変化を生じさせるという心臓・脳・骨髄間の臓器間連携が示唆された。この臓器間連携で生じた造血幹細胞によるエピゲノム変化によって、その造血幹細胞が末梢臓器に移行し、組織マクロファージとなった際に、心臓、腎臓、骨格筋などの機能異常を引き起こし、心不全、腎不全、フレイル、カヘキシアを連鎖的に生じさせるという全身合併症の新たな機序解明は、新たな心不全治療標的の同定に繋がると考える。

随着人口老龄化，心力衰竭的患病率不断增加，但老年人心力衰竭易并发多脏器疾病，且因反复住院，预后较差。我们前期的研究表明，当发生心力衰竭时，骨髓中活性TGFβ的浓度降低，造血干细胞会发生表观遗传变化。这不仅改变了外周血白细胞的分化，而且还损害了外周血单核细胞向各种器官中的组织保护性巨噬细胞的分化。结果，它们失去了对各种外部信号的可塑性，并形成炎症表型，我们认为这在心力衰竭的病理生理学中很重要。经历心力衰竭的造血干细胞本身会导致心脏变得更加纤维化和功能障碍。此外，一旦发生心力衰竭，心脏功能加速恶化，引起心脏以外器官组织巨噬细胞表达的变化，这被认为是导致全身并发症发生的病理基础。多米诺骨牌图案。在这项研究中，我们将研究心力衰竭中骨髓生态位如何变化，造血干细胞克隆如何形成外周血单核细胞和组织巨噬细胞从而促进发病机制，以及最终阐明器官功能障碍如何发生。导致恶病质的从上游到下游的机制，并为开发新疗法奠定基础。这项研究结果表明，一旦发生心力衰竭，压力会通过传入神经传递到大脑，并通过传出神经从大脑传递到大脑，从而导致骨髓中的造血生态位以及造血干细胞的表观基因组发生变化。这表明心脏、大脑和骨髓之间的器官间协调会导致变化。由于这种器官间协调引起的造血干细胞引起的表观基因组变化，当造血干细胞迁移到外周器官并成为组织巨噬细胞时，会引起心脏、肾脏、骨骼肌等功能异常，从而导致我们相信，阐明导致虚弱和恶病质的全身并发症的新机制将有助于确定心力衰竭的新治疗靶点。

项目成果

Middle-Aged Case of Congenital Portosystemic Venous Shunt Complicated With Multiple Visceral Arterial Aneurysms and Aorto-Pulmonary Collateral Vessels

先天性门体静脉分流术并发多发内脏动脉瘤及主肺侧支血管的中年病例

• DOI: 10.1161/circimaging.122.013969
• 发表时间: 2022
• 期刊: Circulation: Cardiovascular Imaging
• 作者: Goto Kohsaku;Nakayama Yukiteru;Saito Akihito;Minatsuki Shun;Takeda Norifumi;Akamatsu Nobuhisa;Hatano Masaru;Komuro Issei
• 通讯作者: Komuro Issei

造血幹細胞のエピゲノム変化に伴う心不全増悪メカニズム

造血干细胞表观基因组变化相关的心力衰竭加重机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Kim H;Kudo F;Takano H;Manabe I;高潮征爾;中山幸輝
• 通讯作者: 中山幸輝

Cardiac macrophages prevent sudden death during heart stress.

• DOI: 10.1038/s41467-021-22178-0
• 发表时间: 2021-03-26
• 期刊: Nature communications
• 影响因子: 16.6
• 作者: Sugita J;Fujiu K;Nakayama Y;Matsubara T;Matsuda J;Oshima T;Liu Y;Maru Y;Hasumi E;Kojima T;Seno H;Asano K;Ishijima A;Tomii N;Yamazaki M;Kudo F;Sakuma I;Nagai R;Manabe I;Komuro I
• 通讯作者: Komuro I

心不全時の造血幹細胞のエピゲノム変化が引き起こす慢性腎臓病

心力衰竭期间造血干细胞表观基因组变化引起的慢性肾病

• 发表时间: 2022
• 作者: Goro Yoshioka;Atsushi Tanaka;Kensaku Nishihira;Masahiro Natsuaki;Atsushi Kawaguchi;Nozomi Watanabe;Yoshisato Shibata;Koichi Node;中山幸輝
• 通讯作者: 中山幸輝