新規抗炎症性アディポカインによる心臓病、腎臓病制御機構の解明

阐明新型抗炎脂肪因子控制心脏病和肾脏疾病的机制

• 批准号: 21K08101
• 负责人: 大橋 浩二
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08101/
• 关键词: アディポリン; 虚血性心疾患; 慢性腎臓病; 臓器間ネットワーク

肥満はメタボリックシンドローム、心血管病、慢性腎臓病の重要な発症基盤である。近年、分泌因子による臓器間ネットワークが注目されており、肥満では脂肪組織の慢性炎症がアディポカインの調節障害を引き起こし、肥満関連疾患の病態に関与することが報告されている。本研究では、肥満によってその発現が低下する新規アディポカインであるアディポリンの心筋リモデリング、慢性腎臓病(CKD)に対する作用について、遺伝子改変マウスを用いて個体レベルで明らかにし、その分子メカニズムを細胞レベルでも明らかにする。心筋リモデリングに関しては、アディポリン欠損(APL-KO)マウスと野生型(WT)マウスに心筋梗塞モデルを作製し、４週間後にエコー検査、組織学的評価を施行したところ、APL-KOマウスはWTマウスと比較して心機能低下を認め、心筋細胞肥大や間質繊維化等、心筋リモデリングの増悪を認めた。アディポリンの全身投与で心筋リモデリングが改善することも見出し、分子メカニズムとしてはAktシグナルを介して心筋細胞のアポトーシスと炎症性応答を抑制することを見出した。CKDに対する作用としては、CKDモデルである5/6腎摘手術をAPL-KOマウスとWTマウスに施行し、８週間後の腎機能を評価したところ、APL-KOマウスはWTマウスと比較して、尿中アルブミン排泄の増加と血中尿素窒素(UN)の上昇を認め、間質の繊維化や炎症性応答、酸化ストレスの上昇を認めた。一方アディポリンの全身投与により腎機能は改善した。メカニズムとしてはアディポリンがPPARαを活性化し、その標的遺伝子でありケトン体産生の主要酵素であるHMGCS2を増加させることによりケトン体産生が増加し、上昇したケトン体がCKDモデルで上昇するインフラマソームを抑制し炎症性応答や酸化ストレスを抑制することにより、腎保護作用を発揮することを見出した。

肥胖是代谢综合征、心血管疾病、慢性肾脏病发生的重要基础。近年来，由分泌因子驱动的器官间网络引起了人们的关注，有报道称，脂肪组织的慢性炎症导致肥胖中脂肪因子的失调，并参与肥胖相关疾病的病理。在本研究中，我们使用转基因小鼠来阐明adipolin（一种表达随肥胖而降低的新型脂肪因子）对个体水平的心肌重塑和慢性肾脏病（CKD）的影响，并在细胞水平上阐明其分子机制以及揭示。关于心肌重塑，在脂肪蛋白缺乏（APL-KO）小鼠和野生型（WT）小鼠中建立心肌梗死模型，4周后进行超声心动图和组织学评估，观察到与小鼠相比心脏功能下降，并且恶化。观察到心肌细胞肥大、间质纤维化等心肌重塑。研究还发现，全身给予adiporin可改善心肌重塑，并发现其分子机制是通过Akt信号传导抑制心肌细胞凋亡和炎症反应。至于对CKD的影响，APL-KO小鼠和WT小鼠接受5/6肾切除，这是CKD模型，8周后评估肾功能，尿白蛋白排泄增加，血尿素氮（UN）、间质增加。纤维化、炎症反应和氧化应激增加。另一方面，全身施用阿迪波林可改善肾功能。其机制是adiporin激活PPARα，使其靶基因HMGCS2（酮体产生的主要酶）增加，从而增加酮体产生，而增加的酮体激活炎症小体，在CKD模型中炎症小体增加。它通过抑制炎症反应和氧化应激发挥肾脏保护作用。